[发明专利]伊潘立酮晶体、其制备方法及药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及伊潘立酮晶体，它的制备方法和包含它的药物组合物。

背景技术

伊潘立酮(iloperidone)作为一种5-羟色胺、多巴胺D2受体的拮抗剂，具有抗精神分裂症活性，临床三期显示出优于现有抗精神病药物的耐受性和安全性，有望成为一个良好的抗精神分裂症药物。

伊潘立酮的化学名称是1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮，其化学结构式如下：

伊潘立酮、其制备及治疗用途在欧洲专利申请公开说明书EP402644A1中已有描述，但是通过该专利中所描述的方法无法获得稳定确定的晶型。已知文献也都未提及伊潘立酮的晶型。鉴于该化合物的药学价值，获得适合工业化生产，纯度优良、具有确定晶型且重现性极好的该化合物是重要的。

发明内容

本申请人现已开发了新的合成方法，该方法可以以很确定的、重现性极好的晶型的伊潘立酮晶体，适合工业化生产，所制备的晶体在溶媒中溶解性更好，无引湿性，对温度、湿度没有特定要求，可长时间储存。

本发明的目的在于，提供一种伊潘立酮晶体。

本发明的另一个目的在于，提供上述伊潘立酮晶体的制备方法。

本发明的又一个目的在于，提供上述伊潘立酮晶体的用途。

本发明的再一个目的在于，提供包含供上述伊潘立酮晶体的药物组合物及其用途。

本发明的目的是采用以下技术方案来实现的。一方面，本发明提供一种伊潘立酮晶体，其X射线衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：17.16°±0.2°和20.68°±0.2°。

优选地，所述伊潘立酮晶体的X射线衍射图谱中还包括以下2θ角表示的X射线衍射峰：14.30°±0.2°、16.74°±0.2°、19.92°±0.2°、20.30°±0.2°、21.54°±0.2°和22.10°±0.2°。

更优选地，所述伊潘立酮晶体的X射线衍射图谱中进一步还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：7.10°±0.2°、12.64°±0.2°、17.50°±0.2°、18.20°±0.2°、24.62°±0.2°、25.12°±0.2°、26.34°±0.2°、28.92°±0.2°、29.94°±0.2°、30.72°±0.2°和31.76°±0.2°。

优选地，所述伊潘立酮晶体具有如图2所示的X射线衍射图谱。

另一方面，本发明提供一种制备上述伊潘立酮晶体的方法，所述方法包括以下步骤：1)在125～130℃下真空加热伊潘立酮固体直至完全溶化；2)自然冷却步骤1)所得到的溶化固体至80℃，开始生成结晶体；3)继续自然冷却步骤2)所得到的结晶体至25℃，研磨，即得。

又一方面，本发明还提供了上述伊潘立酮晶体在制备治疗精神分裂症的药物中的用途。

再一方面，本发明提供一种抗精神分裂症的药物组合物，其包括上述伊潘立酮晶体和药学上可接受的赋形剂。

优选地，所述药物组合物为口服制剂。

优选地，所述药物组合物中伊潘立酮晶体的含量为0.5％～2.5％重量，优选1％～2％重量。

本发明还提供了上述药物组合物在制备备治疗精神分裂症的药物中的用途。

本发明还可以采用以下技术方案来实现。一方面，本发明涉及一种伊潘立酮晶体，其以下列的粉末X射线衍射图表征。

实验仪器：日本理学D/Max-2500X射线衍射仪

实验参数：CuK_α辐射，使用的铜放射源，扫描速度为8℃/min，2θ角扫描范围为2～40°，误差范围为±0.2°，以晶面间距d、布拉格2θ角、强度和相对强度(以最强射线的百分数表示)表示：

本发明还涉及了上述伊潘立酮晶体的制备方法，其是在减压条件(0.1～40mmHg)下于125～130℃加热伊潘立酮直至完全熔化，然后缓慢冷却直至结晶。

获得上述伊潘立酮晶体晶型的优点是，具有稳定的物理特性，溶解性更好，可长时间储存，无引湿性，对温度、湿度没有特定要求。

本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的本发明所提供的伊潘立酮晶体以及一种或多种适宜的惰性无毒赋形剂。本发明的药物组合物适于口服，例如片剂或糖衣丸、颗粒剂、舌下片、明胶胶囊等，剂量在每天1mg～24mg，一次或多次施用。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1为本发明所使用的伊潘立酮的核磁图谱。