[发明专利]基于季戊四醇的复合脂质及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及以季戊四醇为骨架、含有脂肪链 和硅氧烷基的复合脂质及其制备方法。

背景技术

脂质体是磷脂依靠疏水缔合作用在水中自发形成的一种分子有序组合体， 为多层囊泡结构，每层均为类脂双分子膜，层间和脂质体内核为水相，双分子 膜为油相。脂质体自20世纪70年代开始作为药物载体应用以来，由于具有制 备简单，无毒性，无免疫原性反应，在体内的可降解性，并且易于实现靶向性， 提高和延长药物疗效，缓和毒性，避免耐药性和改变给药途径等方面的优点而 备受关注；它同时具有亲水性和疏水性，对所载药物具有广泛的适用性，既可 以包裹水溶性药物又可以包裹脂溶性药物。水溶性药包裹在脂质体的水层结构 中，而脂溶性药物或两亲性药物则被包裹在脂质脂基部分或脂质双分子层中。 1988年，第一个脂质体药物在美国进入临床试验，至今脂质体作为一种药物 载体已经实现了商业化。在近五年内，美国FDA已批准了五种脂质体类药物， 还有很多项目处于临床试验阶段。

现有脂质体大多采用磷脂质制备，这类脂质体与血浆蛋白、调理素、抗体 等各种物质的静电，疏水性和范德瓦耳斯相互作用导致了脂质体的去稳定化， 导致脂质体通常在达到它们的目标之前从循环系统中被快速清除。另外，在生 产包埋某些药物的脂质体方面业已产生了困难，这是因为所述药物与脂质体的 磷脂的相互作用。例如，蒽环霉素表现出对磷脂双层的表面活性剂或去污剂样 作用，导致泄漏并且产生脂质体不稳定性。因此，对内循环环境和/或它的内 含物(如药物)不稳定的脂质体会在到达肿瘤位点之前过早泄漏抗肿瘤剂，从 而产生严重的毒副作用。由于体内稳定性和贮存稳定性欠佳等缺点，限制了脂 质体制剂的临床应用和工业化生产，尽管研究了几十年但开发的脂质体药物制 剂仍然很少。因此，稳定性差是脂质体商品化过程中亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有脂质制备的脂质体存在稳定性差的缺点；而 提供了基于季戊四醇的复合脂质及其制备方法。本发明的脂质可通过水解和缩 合得到表面具有硅酸盐网络结构的相应脂质体(称之为瓷质体)；制得的脂质 体具有稳定性高、生物相容性好、低毒甚至无毒，且药物不易渗漏优点。

本发明中基于季戊四醇的复合脂质的结构式为：其 中R¹为C₆～C₁₈烷基，R²为C₆～C₁₈烷基，R³表示 CO(CH₂)_mCONH(CH₂)₃Si(X)₃、CO(CH₂)₅N(CH₂)₂(CH₂)₃Si(X)₃Y或 CONH(CH₂)₃Si(X)₃，以上所述m等于2或3，X为乙氧基或甲氧基，Y表示 卤代基；制备方法是按下述步骤进行的：一、将烷基胺和溴代烷加热回流5 天制得二、再将与丁二酸酐或戊二酸酐亲核反应得到然后与过量4～6倍的季戊四醇酯化反应得到三、再将与异氰酸丙基三乙氧基硅烷或异氰酸丙基三甲氧基 硅烷亲核反应2～3天得到R³＝CONH(CH₂)₃Si(X)₃的基于季戊四醇的复合脂 质，或者将先与6-溴己酰氯进行酯化反应，然后与二甲胺气 体的饱和四氢呋喃溶液亲核反应后再与溴丙基三乙氧基硅烷或溴丙基三甲氧 基硅烷亲核反应得到R³＝CO(CH₂)₅N(CH₂)₂(CH₂)₃Si(X)₃Y的基于季戊四醇的 复合脂质，或者将与丁二酸酐(或戊二酸酐)亲核反应后再 与氨丙基三乙氧基硅烷或氨丙基三甲氧基硅烷缩合反应脱水得到R³＝ CO(CH₂)_mCONH(CH₂)₃Si(X)₃的基于季戊四醇的复合脂质。