[发明专利]一种合成异甘草素的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成异甘草素的方法，属于有机合成领域。

背景技术

异甘草素因最初从豆科植物甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch.)、胀果甘草(Glycyrrhiza inflate Bat.)或光果甘草(Glycyrrhiza glabra L.)的干燥根及其根茎提取物分离出来而得名。

异甘草素(isoliquiritigenin，ISL)是甘草中的一个重要的查尔酮化合物，具有抗肿瘤、抗病毒、抗自由基、抑制脂质过氧化等生物活性。其中抗肿瘤作用是近年来的研究热点，研究发现异甘草素能够抑制结肠癌等肿瘤的诱发和转移，诱导乳腺癌、胃癌、黑素瘤等细胞凋亡，抑制前列腺细胞增殖。此外异甘草素还可抑制免疫缺陷病毒HIV，如经过系统的研究有望开发成防治爱滋病的有效药物。此外还可治疗肠痉挛，糖尿病，抑郁性精神病等。目前广泛应用于医药和食品行业，作为药品、化妆品助剂、食品添加剂等。

目前为止，国内外报道有关异甘草素合成的文献很少，形成专利的只有两项(专利号分别为200410065383和200810196922)。其中专利200410065383没有对原料的羟基进行保护，而专利200810196922只对一种原料2，4-二羟基苯乙酮进行了羟基保护，但是经过实验，发现另一种原料4-羟基苯甲醛的羟基是否保护对于合成异甘草素的产率有重要影响。因此，本发明分别对原料4-羟基苯甲醛和2，4-二羟基苯乙酮进行了羟基保护，最大程度地减少生成副产物的风险，合成异甘草素的产率明显高于其它两项专利，并且合成方法简单，原料易得，价格便宜，适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成异甘草素的方法，用简便、易行的化学合成方法合成异甘草素，降低生产成本，提高异甘草素产率，以减少对甘草的需求，满足日益增长的市场需求。

本发明以4-羟基苯甲醛和2，4-二羟基苯乙酮为原料，经过羟基保护，羟醛缩合，羟基脱保护反应，即可得到产物异甘草素。反应方程式如下：

其中：PPTS为对甲苯磺酸吡啶盐；PTSA为对甲苯磺酸；羟基保护试剂为3，4-二氢吡喃，四氢吡喃、氯甲基甲醚或烯丙基醚其中的一种；路易斯碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠或乙醇钠的其中一种。

本发明的具体步骤如下：

(1)4-羟基苯甲醛的羟基保护：将2～6g4-羟基苯甲醛和0.3～0.9g对甲苯磺酸吡啶盐加入到圆底烧瓶中，加入有机溶剂搅拌均匀，缓慢加入羟基保护试剂，然后在20-80℃下搅拌，TLC检测。1～10小时后反应完毕，将体系中的溶剂减压蒸除，将剩余物稀释后，用饱和食盐水洗涤，有机相干燥后，减压蒸除溶剂得到油状产物。

(2)2，4-二羟基苯乙酮的4位羟基保护：将3～9g2，4-二羟基苯乙酮和0.2～0.6g对甲苯磺酸吡啶盐加入到圆底烧瓶中，加入有机溶剂搅拌均匀，缓慢加入羟基保护试剂，然后在0-100℃下搅拌1～12h后，加入1～3g碳酸氢钠，继续搅拌1～15h，滤除碳酸氢钠后，滤液浓缩得到油状产物。

(3)羟醛缩合：将步骤(1)和(2)的产物按照一定摩尔比溶于80～250mL有机溶剂中，摩尔比范围在1.8∶1～2.5∶1，加入路易斯碱，于30～100℃搅拌10～25h。反应结束后，将溶剂旋干，滴加酸至微酸性。二氯甲烷萃取，有机相干燥后，减压蒸干得缩合产物。

(4)羟基保护基的脱除：将步骤(3)的产物加入到80～250mL有机溶剂中，加入0.1～0.3g对甲苯磺酸，10～120℃搅拌，TLC监测2～15h，将反应液倾倒入冰水中，析出黄色晶体，过滤，洗涤，干燥后得到异甘草素。

其中步骤(1)、(2)、(3)、(4)中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醚、二甲基亚砜或上述两种或几种溶剂以任意比例所组成的混合溶液。

其中步骤(1)的反应温度为20-50℃；步骤(2)的反应温度为20-60℃；步骤(3)的反应温度为30-60℃；步骤(4)的反应温度为25-40℃。

其中步骤(1)的反应时间为2～5h；步骤(2)的反应时间为3～8h；步骤(3)的反应时间为10～15h；步骤(4)的反应时间为4～10h。

其中步骤(1)、(2)中所述的羟基保护试剂为3，4-二氢吡喃，四氢吡喃、氯甲基甲醚或烯丙基醚的其中一种。

其中步骤(3)中所述的摩尔比为步骤(1)产物：步骤(2)产物1.8∶1～2.5∶1。