[发明专利]不含抑菌剂的托吡卡胺滴眼液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，特别涉及不含抑菌剂的托吡卡胺滴眼液及其制备方法。

背景技术

托吡卡胺滴眼液用于散瞳及检查眼底、屈光度。已上市的托吡卡胺滴眼液均含有抑菌剂，为多剂量包装，多次重复使用。制剂一旦开封后，容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染，进而产生安全性隐患。为了防止眼用制剂在开封后重复使用过程中被微生物二次污染，眼用制剂中都添加了抑菌剂(preservative)，《中国医院制剂规范》中几乎所有的滴眼剂处方中都使用了抑菌剂。抑菌剂又称防腐剂或保存剂，是指抑制病原微生物生长与繁殖的化学药品，其在药学实践中的首要应用就是防止药品的微生物污染。

抑菌剂虽然在防止微生物污染方面有一定的积极意义，但抑菌剂的不良反应也逐步被人们所认识。据报道抑菌剂的存在对眼部的表面细胞会产生刺激性(参考文献：刘爱明，李伟，王本敏，“眼用制剂中抑菌剂的眼表损害”中国医院药学杂志，2002，22(6)，371-373)。滴眼液中抑菌剂成分可直接影响泪液的成分，改变眼球表面的微环境，使原本紧密连接的上皮细胞结构损害，严重者出现角膜上皮脱落、缺损、上皮糜烂，可发生角膜溃疡，甚至角膜溶解、穿孔、失明。由抑菌剂滥用引发的问题越来越受到关注(参考文献：宁黎丽，“眼用制剂研发过程中应关注抑菌剂的合理使用和质量控制”中国医院药学杂志，2007，42(23)，1836-1838)。尤其对于需要经常使用的滴眼液，其潜在的危险性更大。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种不含抑菌剂的托吡卡胺滴眼液及其制备方法，它能避免在使用滴眼液过程中微生物的二次污染，同时也能避免现有技术中抑菌剂对眼睛引起的毒副作用和潜在风险。

为解决现有技术中的问题，本发明采用以下技术方案予以实现：

本发明不含抑菌剂的托吡卡胺滴眼液，它包括以下组分：

托吡卡胺       2.25～5.5g

pH调节剂       0.1～50g

等渗剂         0.1～50g

加注射用水定容至1000mL

所述pH调节剂为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、磷酸中的一种或多种复配。

pH调节剂的作用是为了使滴眼液的酸碱度与泪液的酸碱度相等或接近，以减少滴眼液的刺激性，并使药物稳定，提高药效。所述的不含抑菌剂的托吡卡胺滴眼液pH范围为：5.0～7.0。

所述等渗剂为氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、硫酸钠、硫酸钾、硝酸钠、硝酸钾、醋酸钠、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一种或多种复配。

等渗剂的作用是为了使滴眼液的渗透压与泪液的渗透压相等或接近，以减少滴眼液的刺激性，提高药效。

所述的不含抑菌剂的托吡卡胺滴眼液，它还可包括稳定剂：

所述稳定剂为：0.01～5g

所述稳定剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硝酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸(维生素C)、硫脲、抗坏血酸硬脂酸酯、二丁基甲酚、半胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯异氰、乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na，依地酸二钠)、乙二胺四乙酸钙钠、二巯基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羟基苯甲醚中的一种或多种复配。

稳定剂的作用是为了增加滴眼液的稳定性，提高药效。

所述的不含抑菌剂的托吡卡胺滴眼液的制备方法，它包括以下步骤：

a.精密称取托吡卡胺2.25～5.5g、pH调节剂0.1～50g、等渗剂0.1～50g、稳定剂0.01～5g，加入注射用水总量的1/5～1/4溶解，搅拌混合，调pH值范围为：5.0～7.0，用注射用水定容至1000mL，得药液。

b.在百级环境下，将步骤a所得药液经0.22～0.45μm微孔滤膜过滤1至5次。

c.药液检测合格后，在百级环境下，灌装药液至单剂量包装容器中，封口，即得成品。上述方法称为无菌操作灌装工艺。

在上述步骤b过程中也可首先使用0.45μm微孔滤膜过滤，使澄明度合格后，再使用0.22μm微孔滤膜过滤，也可根据实际生产情况适当增加过滤次数。本发明所述的不含抑菌剂的托吡卡胺滴眼液应符合《中国药典》对滴眼液项下的要求。

优选的，所述的不含抑菌剂的托吡卡胺滴眼液的制备方法，它包括以下步骤：