[发明专利]抗肿瘤环五肽化合物及其制备方法有效

专利信息
申请号: 200910074288.6 申请日: 2009-05-06
公开(公告)号: CN101659694A 公开(公告)日: 2010-03-03
发明(设计)人: 刘守信;甄小丽;朱亚超;韩建荣;明常鑫;赵翠然 申请(专利权)人: 河北科技大学
主分类号: C07K7/64 分类号: C07K7/64;C07K1/06;A61P35/00
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 050018河*** 国省代码: 河北;13
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摘要:
搜索关键词: 肿瘤 环五肽 化合物 及其 制备 方法
【说明书】:

技术领域

发明涉及一类具有药用活性的肽类化合物,特别涉及一类具有抗肿瘤 活性的环五肽化合物及其制备方法。

背景技术

环肽是一类结构比较特殊的肽类化合物,按成环的特点,分为环肽和杂 环肽两大类。这些化合物大多具有良好的生理和药理活性,其中在抗肿瘤方 面,表现得尤为突出。临床应用的卷曲霉素和环孢素是发酵得到的环肽类药 物,一些抗肿瘤环肽如Cilengitide已进入临床二期。与链肽相似,随着氨 基酸排列的顺序的不同,环肽的结构不同,性质不同,活性也不同。

由于环肽结构中,没有确切的碳端和氮端,在体内不易降解,有较长的 半衰期,表现出良好的酶稳定性,所以研究具有药用活性环肽化合物是目前 发现新药的一种新的重要途径。

发明内容

本发明的目的是提供一类抗肿瘤环五肽化合物。

本发明的另一目的是提供该抗肿瘤环五肽化合物的制备方法。

本发明所述的抗肿瘤环五肽化合物,由五个氨基酸彼此之间以肽键连接 成环状结构,所述五个氨基酸选自N-取代氨基酸、芳基氨基酸、脂肪基氨基 酸、取代脂肪基氨基酸;且五个氨基酸相互独立,并非完全相同,按随机顺 序排列。

本发明所述的抗肿瘤环五肽化合物,所述五个氨基酸中,最多只含有一 个N-烷基化氨基酸,至少一个芳基氨基酸,其他为脂肪基氨基酸或官能团取 代的脂肪基氨基酸或环状氨基酸。所述五个氨基酸中的一个可以为D-型氨基 酸。

其中,所述N-取代氨基酸的取代基包括但不限于氢、甲基、乙基、苄基、 羟基。

所述芳基氨基酸包括取代芳基氨基酸,

所述芳基选自苯基、联苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、吡咯基、 呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、吲哚基或苯并呋喃基等芳杂环 基;

所述取代芳基氨基酸的取代基选自卤素、烷基、氨基、磺酰基、羟基、 烷氧基、糖基、苯氧基、二甲氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基、二甲氨基丙氧 基或二乙氨基丙氧基,其中所述烷基选自6碳以下的烷基、环烷基、糖基、 二甲氨基乙基、二乙氨基乙基、吡咯基乙基或哌啶基乙基;

所述脂肪基氨基酸或官能团取代的脂肪基氨基酸选自亮氨酸、异亮氨 酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸、甘 氨酸、丝氨酸或苏氨酸等天然氨基酸或D-型非天然氨基酸;

所述环状氨基酸选自脯氨酸、羟脯氨酸的一个。

作为本发明的优选,所述芳基氨基酸中的芳基为4-烷氧基苯基或4-卤 代苯基;所述4-烷氧基中的烷基选自6碳以下不含官能团的脂肪基或含有官 能团的脂肪基以及糖苷基;所述4-卤代苯基中的卤代基选自氟、氯、溴或碘。

本发明所述的抗肿瘤环五肽化合物,具有式(I)结构,

其中:

Ar为芳基或取代芳基,

芳基包括苯基、联苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、吡咯基、呋 喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、吲哚基或苯并呋喃基等芳杂环基;

取代芳基中的取代基包括卤素、烷基、氨基、磺酰基、羟基、烷氧基、 糖苷基、苯氧基、二甲氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基或二 乙氨基丙氧基等;

R1~R4各自为独立的异丙基、异丁基、甲基、氨基烷基、胍基烷基、羧 基烷基、氨甲酰烷基、羧甲基或羟基烷基等;

R`1~R`5各自为独立氢、甲基或乙基等。

进一步,式(I)结构的环五肽化合物,所述Ar为4-烷氧基苯,其中 4-烷氧基苯中的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、糖 基、二甲氨基乙基、二乙氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基丙基、(1-吡 咯基)乙基或(1-哌啶基)乙基等。

本发明所述的抗肿瘤环五肽化合物对多种肿瘤细胞,显示出良好的活 性。

本发明所述抗肿瘤环五肽化合物的制备采用液相合成方法实现的,其策 略为Boc保护氨基酸氮端的技术,合成路线为2+3的会聚式,肽链的增长使 用HBTU或HATU或HCTU或PyBOP等作为缩合剂,其合成方法包括如下步骤:

(1)三肽片段的合成:

(2)二肽片段的合成:

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