[发明专利]一种含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药保健技术领域，具体涉及一种含紫杉醇或紫杉醇衍生物的口服制剂及其制备方法。

背景技术

紫杉醇、紫杉醇注射液已收载于现行的美国药典和中国国家药品标准中，用于治疗转移性卵巢癌和乳腺癌、肺癌、食管癌。美国药典和中国国家药品标准规定，紫杉醇为白色结晶性粉末，无臭，无味，英文名称Paclitaxel，分子式C₄₇H₅₁NO₁₄，分子量853.92。紫杉醇在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶。

目前紫杉醇的给药途径主要是静脉给药，以紫杉醇注射液应用于临床。然而，紫杉醇注射液存在许多问题，主要有：①溶剂的毒性和致敏性：主要是辅料聚氧乙基代蓖麻油导致的过敏反应而引起支气管痉挛、呼吸急促、疲倦、低血压等。在生产过程中容器以及临床应用中的注射器、输液袋与聚氧乙基代蓖麻油接触可浸出大量的增塑剂邻苯二甲酸二乙基乙酯，导致过敏反应。②紫杉醇注射液稀释后不稳定。当制剂被稀释至0.3～1.2mg/mL时，若超过24h会出现颗粒性沉淀，分析表明该沉淀不是紫杉醇，因此推荐静滴时在输液器中使用滤器。③配伍变化：临床常用的60种药物与紫杉醇注射液配伍会引起输液混浊，某些药物与紫杉醇竞争结合血浆蛋白将使毒性增加。

紫杉醇静脉滴注在体内分布呈二室模型，高剂量输注呈饱和消除，易引起中毒，主要为骨髓、神经、肌肉毒性。

由于紫杉醇口服的生物利用度很低，目前还难以制成紫杉醇口服制剂，因而临床上还没有紫杉醇口服制剂可用。

为解决以上问题，人们对紫杉醇在降低毒性、提高稳定性、水溶性、生物利用度和疗效方面进行了大量研究，主要是将紫杉醇制成前体药物、脂质体、纳米粒、胶束系统、生物共轭物系统、脂质核系统、局部释药系统、环糊精包合物、微乳、滴丸等。其中对紫杉醇口服给药途径的口服微乳、口服滴丸等的研究，让人们看到了希望，但还是不够理想。

专利申请200810084683.8公开了一种紫杉醇及其衍生物的过饱和自微乳口服制剂，其中仍然含有聚氧乙基代蓖麻油，没有从根本上消除目前紫杉醇注射液含有辅料聚氧乙基代蓖麻油引起的不良反应。

专利申请03130885.6公开了一种具抗癌作用生物碱的口服滴丸及制备方法，是将紫杉醇或喜树碱或三尖杉酯碱或高三尖杉酯碱和滴丸基质直接制成滴丸。该专利申请的确能提高紫杉醇或其衍生物的生物利用度，其原理是滴丸这个剂型本身能提高药物生物利用度，然而该专利申请对紫杉醇或其衍生物生物利用度提高的幅度很有限。

紫杉醇目前的主要来源是植物提取纯化。研究发现，口服含有紫杉醇或紫杉醇衍生物植物的药用部位、有效部位、或者是提取物，对癌症具有预防和治疗作用。专利申请00113195.8公开了复方紫杉醇系列抗癌药物，是将含有紫杉醇和紫杉醇衍生物的红豆杉提取物制成胶囊、片剂、含片、丸剂、口服液、栓剂和酒剂系列抗癌药物，取得了显著效果。该专利申请客观上表现出了生物利用度不高的缺陷。

发明内容

本发明的目的是提供一种含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸，用于口服预防或治疗癌症。

提供一种含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸的制备方法，是本发明的另一发明目的。

滴丸剂型本身就具有提高药物释放速度、提高药物生物利用度的功能，因而滴丸剂型对提高紫杉醇或紫杉醇衍生物口服预防治疗癌症的疗效具有协同作用。

本发明提供的含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸中含有药物成分、药物增效剂和基质，其中：

所述的药物成分是含有紫杉醇的物质和/或含有紫杉醇衍生物的物质，所述的药物增效剂是指各种可药用或食用的磷脂，药物成分与药物增效剂的重量比是1∶1～50；

所述的基质是可以制备成滴丸的各种基质，药物成分、药物增效剂之和与基质的重量比是1∶1～10。

上述药物滴丸中，所述含有紫杉醇的物质和/或含有紫杉醇衍生物的物质是指含有紫杉醇或某一紫杉醇衍生物单体的重量为万分之一到百分之百的物质。

磷脂本身不具有生物活性，但是磷脂可以提高紫杉醇或紫杉醇衍生物的生物利用度，也可以增强紫杉醇或紫杉醇衍生物预防治疗癌症的靶向性，磷脂就是通过这两个作用发挥其对紫杉醇或紫杉醇衍生物口服预防治疗癌症的增效剂作用的。

磷脂对紫杉醇或紫杉醇衍生物口服预防治疗癌症的增效作用并非是将磷脂与紫杉醇或紫杉醇衍生物简单混合就可以的，而是与混合比例有直接关系的，当磷脂与紫杉醇或紫杉醇衍生物的重量比小于0.5∶1后，就将没有太大的增效意义了。