[发明专利](E)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的清洁制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及一种化合物的制备方法，具体地说是一种药物苯 烯莫德即(E)-3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的清洁制备方法。

背景技术

药物苯烯莫德，化学名称(E)-3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯，属茋类化合物，是 从与大肠寄生线虫共生细菌中提取物的衍生物。经研究表明，(E)-3，5-二羟基-4-异 丙基二苯乙烯对嗜中性白细胞相关的疾病或与蛋白质致活酶有关的生理失调，包括炎 症、皮肤病、牛皮癣、肿瘤等有生理活性。(E)-3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的结 构式如下：

已有报道的(E)-3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯合成路线，可采用Heck反应、 Perkin反应、Knoevenagel反应、格氏反应、羟醛缩合反应和Wittig-Horner缩合反应 等进行合成，综合收率和构型考虑，以Wittig-Horner缩合路线为最佳。

但Wittig-Horner缩合反应中涉及到的试剂毒性大，如采用了高危高毒试剂 BF₃·Et₂O、SOCl₂等，另外反应操作时危险性高，反应过程中会产生硼烷、二氧化硫、 氯化氢等有毒气体，同时会排放大量的含氟废水，污染环境，导致在进行工业化生产时 对环境的危害较大。

发明内容

本发明要解决的技术问题，是提供一种(E)-3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的清 洁制备方法，由3，5-二羟基苯甲酸为原料经甲基化、异丙基化(或异丙基化、甲基化) 制备3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇，再经非含氟化合物的还原、盐酸氯代、Wittig -Horner缩合、脱保护等步骤合成合成目标产物。该清洁制备方法所用原料价廉易得， 条件温和、操作简单，摒弃了含氟还原剂和导致酸性含硫尾气产生的氯化亚砜的使用， 环境污染小。

本发明要解决上述的技术问题，是通过以下的技术方案实现的：

一种(E)-3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的清洁制备方法，它以3，5-二羟基苯甲 酸为原料制备3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇，然后经盐酸氯代、Wittig-Horner缩合、 脱保护等步骤制备(E)-3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯，其制备工艺如下：

3，5-二羟基苯甲酸---- ---- ----→3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇----→3，5- 二甲氧基-4-异丙基苄氯----→3，5-二甲氧基-4-异丙基苄基膦酸二乙酯----→(E)- 3，5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯----→(E)-3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯。

所述制备方法的制备方法一，包括3，5-二羟基苯甲酸甲基化、异丙基化、非含氟 化合物的还原、盐酸氯代、Wittig-Horner缩合、脱保护等步骤；其工艺过程如下：

3，5-二羟基苯甲酸----→3，5-二甲氧基苯甲酸酯----→3，5-二甲氧基-4-异丙基 苯甲酸----→3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇----→3，5-二甲氧基-4-异丙基苄氯 ----→3，5-二甲氧基-4-异丙基苄基膦酸二乙酯----→(E)-3，5-二甲氧基-4-异丙基 二苯乙烯----→(E)-3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯。

所述制备方法的制备方法二，包括3，5-二羟基苯甲酸异丙基化、甲基化、非含氟 化合物的还原、盐酸氯代、Wittig-Horner缩合、脱保护等步骤；其工艺过程如下：

3，5-二羟基苯甲酸----→3，5-二羟基-4-异丙基苯甲酸----→3，5-二甲氧基-4- 异丙基苯甲酸酯----→3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇----→3，5-二甲氧基-4-异丙 基苄氯----→3，5-二甲氧基-4-异丙基苄基膦酸二乙酯----→(E)-3，5-二甲氧基-4- 异丙基二苯乙烯----→(E)-3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯。

制备方法一和二中，盐酸氯代是采用盐酸在与水不相溶的有机溶剂存在下进行。

制备方法一中非含氟化合物的还原，是采用含硼碱金属盐硼氢化钠或硼氢化钾， 与碘共同作用还原。

制备方法二中非含氟化合物的还原，可以是采用含硼碱金属盐硼氢化钠或硼氢化 钾与有机醇类化合物共同作用还原，其中有机醇类化合物为脂肪醇甲醇、乙醇或异丙 醇中的一种。