[发明专利]一种甲磺酸二氢麦角碱注射液的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及注射液的制备方法，具体地说是甲磺酸二氢麦角碱注射液的制备方法。

背景技术

甲磺酸二氢麦角碱注射液是由等量的二氢麦角可宁、二氢麦角汀和αβ-二氢麦角隐亭甲磺酸盐组成的混合物为主药制成的注射剂。其主要用于脑动脉硬化症、脑卒中后遗症、脑震荡后遗症、老年人退化性脑循环障碍及老年痴呆等疾病引起的头痛、头晕、注意力不集中、记忆力减退、忧郁、情绪不稳、疲劳、轻度神经错乱、食欲不振等。也可用于动脉痉挛，动脉内膜炎，偏头痛及血管性头痛等周围血管病；以及缺血性脑血管病、脑供血不足、外周血管性疾病。鉴于甲磺酸二氢麦角碱注射液疗效确切，且毒副作用较小，因此受到临床及患者的广泛青睐。然而由于甲磺酸二氢麦角碱水溶液不稳定，生产制备工艺难以有效控制注射液的澄明度以及药液中的有关物质，因此产品质量极不稳定。

发明内容

本发明的目的就是要提供一种可有效控制甲磺酸二氢麦角碱注射液产品质量稳定性的生产制备方法。

本发明的目的是这样实现的：

本发明所提供的甲磺酸二氢麦角碱注射液的制备方法：包括以下步骤：

(a)取甲磺酸二氢麦角碱(主药)，加入主药重量的10～20％的助溶剂，搅拌均匀。加少许注射用水溶解后，再加入水温控制在5～8℃的预配体积的注射用水，搅拌15～20分钟；

(b)调节pH至3.0～4.0；

(c)加入0.1～0.25％的活性炭，搅拌20～30分钟，过滤，脱炭；

(d)用截留分子量为5000～10000的超滤设备超滤；

(e)灌装、灭菌。

在生产过程中，人们发现甲磺酸二氢麦角碱的水溶液不稳定，且随制备工艺中溶媒温度的升高而进一步加重。但现有技术中一般即使采用低水温配制，也只能采用20～40℃水温进行溶解，而在该条件产品质量的稳定性仍不理想。但如果进一步降低水温，其溶解度又受到限制。

本发明采用低温加适量助溶剂的方式，既克服了溶媒水温对产品稳定性的影响，又克服了甲磺酸二氢麦角碱在低温条件下难以溶解的问题。由此有效保证了产品质量的稳定性。

本发明中所述的助溶剂可选用注射用辅料吐温-80或乙二胺。

本发明方法中(b)调节pH至3.0～4.0，可采用盐酸等适宜制备注射液的酸液调节，但优选甲磺酸。以此可进一步提高所制注射液的澄明度。

所述(d)步优选采用截留分子量为10000的超滤设备超滤。以更有效地抑制有关物质的含量。

另外，针对甲磺酸二氢麦角碱注射液在存储过程中随着时间的增加，制剂出现澄明度降低、主药含量降低、有关物质的含量增高的现象，特别对安瓿的灭菌处理进行了改进，即在灌装前对安瓿进行灭菌，其灭菌温度曲线为250±10℃，15～20分钟；350±10℃，30～40分钟；250±10℃，15～20分钟。由此保证了甲磺酸二氢麦角碱注射液在存储过程的良好稳定性。

具体实施方式

以下结合具体实施例以及试验对比例进一步详述本发明方法，但其并非是对本发明的限制。

实施例1

工艺配方：

主药为等量甲磺酸二氢麦角可宁、甲磺酸二氧麦角汀和(甲磺酸二氢-α-麦角隐亭/甲磺酸二氢-β-麦角隐亭(2∶1))共300mg，吐温-8030mg；注射用水加至1000ml，甲磺酸适量。

制备过程：

在无菌制备环境下，在称取标示量规定的主药，加入吐温-80 30mg，搅匀后，加入100ml注射用水。就在加入85％预配体积的注射用水，水温控制在5℃；搅拌20分钟；用符合药理规定的甲磺酸调节药液的pH值至3.0～4.0之间，然后补足注射用水的体积。按药液体积的0.2％(g/ml)加入针用活性炭，搅拌30分钟后通过压滤机进行脱炭，经过精滤除炭后，再经0.22μm的微孔滤膜精滤，而后利用截留分子量为10000的超滤设备超滤，灌装，100℃蒸汽流通灭菌。

在灌装前对安瓿进行灭菌，其灭菌温度曲线为250±10℃，20分钟；350±10℃，30分钟；250±10℃，15分钟。

实施例2

主药为等量甲磺酸二氢麦角可宁、甲磺酸二氧麦角汀和(甲磺酸二氢-α-麦角隐亭/甲磺酸二氢-β-麦角隐亭(2∶1))共300mg，吐温-80 60mg；注射用水加至1000ml，稀盐酸适量。

制备过程：