[发明专利]4-羧基-3-羟基-5巯基-异噻唑盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，尤其是一种头孢替坦侧链化合 物4-羧基-3-羟基-5巯基-异噻唑盐的制备方法。

背景技术

头孢替坦是日本山之内公司与AstraZeneca公司联合开发的第二代头孢类 抗生素，在临床中有较广泛的应用，其具有如下化学结构：

临床中使用的是头孢替坦酸的二钠盐，主要对多种革兰氏阴性需氧及厌氧 菌有强大的抗菌作用，对革兰氏阳性菌作用较弱。对产生β-内酰胺酶菌株也有 很强的抗菌作用。本品注射后具有较高和持续较长时间的血药浓度，本品主要 用于治疗敏感菌引起的败血症、烧伤、和手术切口等浅表性继发感染、扁桃体 炎、呼吸系统感染、浓胸、胆道感染、腹膜炎、尿路感染、妇科感染等。生产 该药需要使用两种侧链，一种是甲巯四氮唑，在国内已有许多厂家生产。另一 种是7位侧链：4-羧基-3-羟基-5巯基-异噻唑盐，其结构如下：

其中R¹＝R²＝R³＝Na或K，或R²＝R³＝H且R¹＝Na或K，或R¹＝R²＝Na或K且R³＝H。

4-羧基-3-羟基-5巯基-异噻唑盐是生产头孢替坦的专用侧链，现国内生产 厂家较少且工艺繁琐，产品质量差。在已公开的文献资料US3230229中报道了 从二氰基-U-乙烯基硫醇盐经30％双氧水氧化环合制得3-羟基-5-巯基-4-异噻 唑甲腈盐的方法，此步产物在后处理提取过程中需蒸发含有过氧化物的溶液至 干，操作较危险，且产物需反复重结晶精制较繁琐。

EP1258482A1中报道了从3-羟基-5-巯基-4-异噻唑甲腈盐经碱回流水解最 后再经酸化制得4-羧基-3-羟基-5巯基-异噻唑盐，此反应用时过长，需16小 时以上，且必须制得中间体3-羟基-5-巯基-4-异噻唑甲腈盐的结晶体，再进一 步合成。

文献资料头孢替坦侧链(精细与专用化学品2003-24，P25-26)中参照上 述专利，介绍了从初始原料丙二腈和二硫化碳经三步合成4-羧基-3-羟基-5巯 基-异噻唑盐的方法，其每一步中间体都需要精制纯化，增加了生产周期及成本。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种适于工业化生产的成本较低的头孢替 坦侧链生产方法。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案如下，该方法步骤为：

(1)、二氰基-U-乙烯基硫醇盐的合成：由丙二腈和二硫化碳在乙醇和碱存 在下反应得到二氰基-U-乙烯基硫醇盐，该步反应式如下：

其中R＝Na或K

(2)、4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑盐的合成：二氰基-U-乙烯基硫醇盐 在双氧水氧化下环合，再在碱作用下回流反应，然后用酸调节PH值，析出4- 羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑盐。该步反应式如下：

其中R＝Na或K

优选的，步骤(1)中所述的碱为NaOH或KOH；所述乙醇的质量浓度为95 ％。

优选的，步骤(2)所述双氧水的质量浓度为10～50％；所述的碱为NaOH 或KOH；所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、异辛酸或甲酸，回流温度100～130℃； 回流时间2～8小时，终点PH控制7.5～8.5。

优选的，所述步骤(2)析出的4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑盐用冷水或 水-溶媒混合体系洗涤；所述的溶媒为乙醇、丙酮、异丙醇、乙腈或四氢呋喃； 水-溶媒混合体系的体积配比为：水∶溶媒＝1∶1～5。

采用上述技术方案所产生的有益效果在于：(1)、本发明把原三步合成改为 两步合成，减少了生产周期，提高了收率，降低了生产成本，更适于工业化生 产。

(2)、本发明回流反应时间由原来的16小时以上缩短到8小时以下，具有 显著的经济效益。

(3)、本发明工艺简单，操作安全，产品质量好，所用溶媒均可以回收套 用，避免了环境污染，利于环保。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。

实施例1：