[发明专利]一种阿扑西林的新型衍生物及其制备方法、医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及阿扑西林的一种新型衍生物及其制备方法、医药用途，属于医药技术领域。

背景技术

阿扑西林是目前世界上第一个注射用氨基酸型半合成青霉素类药物，其在青霉素母核6位的侧链上引入N4-甲基-D-天冬酰胺，极大地改善了药物在体内的分布动态，延长了药物在体内的半衰期，具有一定的临床意义。

阿扑西林化学名为(2S，5R，6R)-6-[(2R)-2-[(2R)-2-氨基-3-(N-甲氨基甲酰)丙酰胺基]-2-(对-羟苯基)乙酰氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3，2，0]-庚烷-2-羧酸三水合物，结构如下式所示：

体外抗菌活性研究显示，阿扑西林具有较好的广谱抗菌活性，其抗菌谱与哌拉西林相似，对包括葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌等革兰氏阳性菌和大肠杆菌、流感杆菌及厌氧菌拟杆菌属等革兰氏阴性菌具有强大的抗菌活性。动物试验显示：阿扑西林的抗菌活性要优于哌拉西林等，这主要与其较长的半衰期、较高的血药浓度和较好的组织分布特点有关。阿扑西林通过与细菌青霉素结合蛋白结合，产生强大的溶菌作用，这是其与其他抗生素相区别的地方。对由葡萄球菌属、链球菌属、大肠杆菌属等引起的败血症及感染性心内膜炎有效率为61.5％；对由葡萄球菌属、链球菌属、大肠杆菌属、拟杆菌属等引起的外伤及术创等表面的二次感染有效率为81.4％；对由葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、肠球菌、流感嗜血杆菌等所致的呼吸道感染(包括咽炎、急慢性支气管炎、扁桃炎、支气管扩张、慢性呼吸道二次感染、肺炎、肺脓症等)的有效率为83.4％；对由链球菌属、肠球菌、大肠杆菌属等引起的胆囊炎、胆管炎有效率为80％；对由链球菌属、肠球菌、大肠杆菌属、拟杆菌属等引起的腹膜炎有效率为90.0％。另外阿扑西林对感染性肠炎、猩红热等有效率达到100％，对妇科感染、眼科感染、五官科、口腔科以及脑膜炎等均有较好的疗效。细菌学评价显示：阿扑西林对金葡菌的清除率为77.6％，对链球菌属、肺炎球菌以及粪肠球菌的清除率为80～90％；对大肠杆菌和流感嗜血杆菌等阴性菌的清除率在80％以上。

文献资料JP40686/1981显示阿扑西林无水合物极易吸湿，对光也不是很稳定；JP226423/1986研究结果显示，从阿扑西林的酸性水溶液中可以结晶得到阿扑西林三水合物，该化合物稳定且不易起静电，合适制成药物制剂，但是其水溶性差(2.8g/100ml)。

发明内容

本发明提供一种阿扑西林的新型衍生物，其化学结构如式I所示：

其中M代表Li⁺、Na⁺、K⁺等阳离子。

本发明还包括化合物I的药学上可接受的药用盐或其水合物、溶剂化物。

本发明还涉及上述化合物I或其药学上可接受的药用盐或其水合物、溶剂化物的制备方法，此类化合物可以通过金属氢氧化物直接中和阿扑西林，然后冻干来制备。

本发明所述的上述化合物I或其药学上可接受的药用盐或其水合物、溶剂化物，主要用于各种细菌感染的治疗。

本发明的阿扑西林新型衍生物具有很好的水溶性，也不吸湿，具有很好的水溶性，非常有利于制剂。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。

实施例1

将10克阿扑西林三水合物悬浮于200ml水中，冰水浴冷却，滴加1M氢氧化钠溶液18.2ml，滴毕后继续搅拌0.5h，冷冻干燥，得到阿扑西林钠(Ⅰ)9.5g。¹H-NMR(水)：1.38(S，3H，CH3)，1.42(S，3H，CH3)，2.68(S，3H，CH3N)，2.82-2.93(m，2H，CH2CO)，4.12(S，1H，C3-H)，4.26(m，1H，CHNH2)，5.30～5.42(m，3H，C5-H，C6-H，CH-C6H5)，6.86(d，2H，Ar-H)，7.28(d，2H，Ar-H)。

实施例2