[发明专利]一种生物可降解雷帕霉素-普罗布考复合药物涂层金属支架

说明书

技术领域

本发明涉及一种设有缓释药物涂层的金属支架，缓释药物涂层指 含有雷帕霉素和普罗布考的复合药物涂层，此涂层具有缓释效果。主 要用于冠心病的介入治疗，预防再狭窄，减少支架置入后晚期血栓的 形成。

背景技术

随着生活方式的改变，动脉粥样硬化的发生率持续增高。冠状动 脉粥样硬化成为目前威胁人类生命的首要因素。冠心病介入治疗的发 展为此类病人带来了福音。科学进步促进了冠脉介入治疗的发展，然 而术后再狭窄问题仍然困扰着临床治疗。无论是单纯球囊扩张还是裸 金属支架置入，术中造成的内皮撕裂，以及在此基础上进一步的血小 板沉积、血栓形成、平滑肌细胞增殖和迁移、细胞外基质形成等一系 列病理过程，导致新生内膜形成是再狭窄的主要原因。

药物涂层支架的出现一定程度上解除了这一困扰。支架表面涂布 免疫抑制剂、抗炎药、抗增殖药、抗迁移药物等，使药物直接释放到 血管病变部位，既提高了药物的靶向作用，又避免了口服用药的全身 毒副作用，特别是大大降低了术后再狭窄率，使再狭窄率降低到10％ 以下。

冠脉再狭窄得到了一定程度的控制，但支架内血栓问题却凸显出 来，无论是急性血栓、亚急性血栓，还是晚期血栓形成。其中晚期血 栓形成更成为人们关注的焦点。

药物涂层支架植入体内一个月后，药效基本上释放完，而药物载 体一般是聚乳酸等随支架留存体内，它所导致的局部炎症反应，进而 引起的血管内皮化延迟是晚期支架血栓的主要原因。

因此，需要对药物涂层支架进一步进行研究，以解决支架易产生 局部炎症，以及晚期支架血栓的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有抗再狭窄性能，并且支架后血管再 内皮化良好，有利于减少晚期支架内血栓形成的新型药物支架。

为了实现本发明目的，本发明的一种生物可降解雷帕霉素-普罗 布考复合药物涂层金属支架，其包括金属支架、包覆所述金属支架表 面的活性成分和缓释载体，所述活性成分为雷帕霉素和普罗布考，所 述缓释载体为一种体内可降解脂肪簇聚合物。

所述雷帕霉素、普罗布考与缓释载体的重量比为10～40∶5～ 30∶30～85。

本发明所述雷帕霉素为一种天然的大环内酯类药物。是有效的免 疫抑制剂，可延长移植存活率，对组织移植，骨髓移植和胰岛细胞移 植均有效。雷帕霉素与一种特殊的称为TOR(雷帕霉素靶)的转导蛋 白结合，作用在细胞有丝分裂G1期，并抑制它的活性，使细胞返回 到静止期，从而抑制细胞生长。由于它独特的作用机制，雷帕霉素与 其他免疫抑制剂相比，毒性很低。雷帕霉素可抑制动脉损伤和支架植 入后炎症反应和平滑肌细胞的过度增生。本发明所述雷帕霉素的含药 量为1.20～2.0ug/mm²，预期药物在28天释放80％以上。

由于雷帕霉素的抗增生作用缺乏选择性，药物在抑制平滑肌细胞 增生的同时也抑制了内皮细胞的正常恢复，使损伤部位内皮化时间延 长，损伤部位难以愈合，存在后期炎症反应，从而易导致迟发性支架 内血栓形成。针对此种药物洗脱支架的不足和缺点，本发明设计了将 两种药物联合涂覆于支架上，即普罗布考和雷帕霉素，来弥补单一药 物作用的不足。从术后血管损伤机理来看，介入损伤使血管局部活性 氧大量生成(超氧阴离子和过氧化氢)，直接刺激血管平滑肌细胞增 殖，同时介导脂质过氧化反应，损伤血管内皮细胞。损伤的内皮细胞 与活化的巨噬细胞释放多种生长因子、细胞因子和其他血管活性物 质，刺激血管内膜过度增生和细胞外基质分泌，最终使血管再狭窄。 普罗布考是兼有调脂作用的强抗氧化剂，可以清除氧自由基，减少一 氧化氮灭活，防止LDL氧化，通过抑制oxLDL生成，促进内皮再生， 减少内皮细胞合成和分泌内皮素(ET)。研究还发现，普罗布考能增 强多种抗氧化物酶的生物活性(包括超氧物歧化酶、过氧化氢酶和谷 胱甘肽过氧化物酶)，降低细胞内活性氧浓度，抑制活性氧的信号调 控作用，防止血管平滑肌细胞过度增殖或凋亡。新近研究表明，普罗 布考能明显抑制血小板源性生长因子A、血管黏附分子1和单核细胞化 学趋化蛋白1的基因表达，从而抑制血管平滑肌细胞增殖和局部炎症 反应。鉴于普罗布考具有上述优点，将它与雷帕霉素联合使用，弥补 单独使用雷帕霉素抑制血管内皮修复的缺点，从而降低血管损伤的炎 症，促进内皮再生，并抑制平滑肌细胞增生，有效地预防术后再狭窄。