[发明专利]FLIP蛋白及其编码基因的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种FLIP蛋白及其编码基因的新用途。

背景技术

FLIP(即FLICE-inhibitory-protein，也称为CASH，Casper，I-FLIP，CLARP，FLAMME-1，MRTT)是近年来发现的一类含有死亡效应结构域(death efect domains，DED)的凋亡抑制蛋白，在病毒、真核生物、哺乳动物等许多物种中广泛存在。FLIP在结构与序列上与Caspase-8有很多相似之处，其过量表达能抑制胱天蛋白酶-8(caspase-8)的活化，阻止Caspase-8结合到死亡诱导信号复合物DISC上，从而阻断Fas介导的凋亡信号转导，有效降低机体各种疾病中病理状态下瞬间增强的细胞凋亡的发生。

FLIP作为一种重要的凋亡抑制蛋白首先在病毒中被发现。九十年代初研究者们发现一些病毒(如γ-疱疹病毒、疣痘病毒等)含有一种可抑制细胞凋亡的基因，由这种基因表达的蛋白能保护受感染细胞不发生凋亡，使病毒得以复制。这种蛋白在结构上与FLICE(FADD-like-IL-lbeta-converting-enzyme/Caspase-8)相似，并能抑制FLICE的作用，故将它命名为FLIP，因它来源于病毒，所以又称为v-FLIP。1997年几个研究组又分别分离得到了v-FLIP的细胞类似物-cFLIP。

FLIP蛋白在结构与序列上与Caspase-8有很多相似之处，其N-端含有与Caspase-8相似的两个相互串联的DED。每个DED含有40个氨基酸，DED与Fas(又叫AP01或CD95)的死亡结构域(death domain，DD)的功能相似，能介导蛋白质之间的相互结合。c-FLIP由于mRNA的差异拚接，形成cFLIPS和cFLIPL。cFLIPS只有2个DED，cFLIPL除2个DED外还含有一个caspase同源结构域，即caspase蛋白水解酶区域，但由于起催化作用的两个氨基酸残基Cys、His分别被Tyr、Arg所取代，没有酶活性。

Perlman等发现，FLIP作为内源性凋亡负性调节剂在炎症时能表达增加，保护单核细胞不发生凋亡，并促进单核细胞分化为巨噬细胞，从而允许巨噬细胞的聚集，保证坏死细胞及有害物质被有效清除，促进炎症反应的发生。另外，机体组织发生缺血亦可出现无菌性炎症。Jin等发现，无血清培养时人的成纤维细胞内cFLIP/Caspase-8的比值升高，细胞凋亡水平降低，且Fas介导的NF-κB激活的敏感性增加，从而诱导IL-6，IL-8的转录及合成。而IL6，IL-8是重要的炎症介质，据此推测缺血时FLIP参与了炎症的发生与调控。对FLIP研究的深入已使越来越多的学者认识到FLIP水平的变化与许多疾病的发生发展密切相关。

发明内容

本发明的目的是提供一种FLIP蛋白及其编码基因的新用途。

本发明提供的新用途是FLIP蛋白、FLIP蛋白的编码基因和/或含有FLIP蛋白的编码基因的重组表达载体在阻断FADD诱导的细胞凋亡中的应用。本发明还提供了FLIP蛋白、FLIP蛋白的编码基因和/或含有FLIP蛋白的编码基因的重组表达载体在制备阻断FADD诱导的细胞凋亡的药物中的应用。本发明还保护一种阻断FADD诱导的细胞凋亡的药物，它的活性成分是FLIP蛋白、FLIP蛋白的编码基因和/或含有FLIP蛋白的编码基因的重组表达载体。

本发明提供的另一种新用途是FLIP蛋白、FLIP蛋白的编码基因和/或含有FLIP蛋白的编码基因的重组表达载体在抑制卵巢颗粒细胞凋亡中的应用。本发明还提供了FLIP蛋白、FLIP蛋白的编码基因和/或含有FLIP蛋白的编码基因的重组表达载体在制备抑制卵巢颗粒细胞凋亡的药物中的应用。本发明还保护一种抑制卵巢颗粒细胞凋亡的药物，它的活性成分是FLIP蛋白、FLIP蛋白的编码基因和/或含有FLIP蛋白的编码基因的重组表达载体。

本发明提供的另一种新用途是FLIP蛋白、FLIP蛋白的编码基因和/或含有FLIP蛋白的编码基因的重组表达载体在促进动物繁殖性能中的应用。本发明还提供了FLIP蛋白、FLIP蛋白的编码基因和/或含有FLIP蛋白的编码基因的重组表达载体在制备促进动物繁殖性能的药物中的应用。本发明还保护一种促进动物繁殖性能的药物，它的活性成分是FLIP蛋白、FLIP蛋白的编码基因和/或含有FLIP蛋白的编码基因的重组表达载体。所述动物繁殖性能具体可为卵泡发育、卵泡数量、发情率、配种后胚胎个数和产仔率中的至少一种。

所述FLIP蛋白可为牛FLIP蛋白。