[发明专利]环孢A聚合物胶束组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于口服的环孢A聚合物胶束组合物，该组合物也可用于 注射给药。

背景技术

随着现代医学的发展，器官移植也取得了飞快的发展，然而器官移植会产 生强烈的免疫抑制反应，这就促进了免疫抑制剂的发展。基础研究的不断深入， 对器官移植临床发展起了积极的推动作用。人类基因组计划研究结果，将会对 免疫应答的了解提供更完整的信息，并提供干预的机会和方法。蛋白组计划的 发展从分子生物学角度使临床移植水平得到提高，有可能对免疫应答的调节提 供更全面的理解。通过对细胞因子和其他基因的多态性研究，有可能确定高或 低免疫反应者的基因型，为合理应用免疫抑制剂提供依据。

环孢霉素A(Cyclospor ine A，CyA)是含11个氨基酸的亲脂性环状多肽， 分子量为1203D，是一种强效免疫抑制药，主要用于器官移植或组织移植后排异 反应的防治和自身免疫性疾病的治疗。由于环孢素A分子量较大，难溶于水，容 易被肠道黏膜和肝脏P4503A4酶系降解，而且CyA是小肠黏膜P-glycoprotein 的底物，上述因素致使CyA口服生物利用度较低(10％-60％)，口服吸收不规则。 Sandoz公司研制的CyA微乳制剂新山地明(Sandimmune Neoral)口服后遇胃肠 道消化液可以自乳化形成粒径30nm左右的微乳，能够显著增加CyA的口服吸收 (平均生物利用度较山地明高29％)，降低患者间的个体差异，减小胃肠道生理 因素CyA口服吸收的影响。但其处方中含有较高剂量的表面活性剂Cremophor RH40，有报道称Cremophor RH40具有肾脏毒性，并容易引起过敏反应。

张强等(张强，叶国庆等.环孢素A硬脂酸纳米球的实验研究.药学学报， 1999，34(4)：308-312)应用熔化-匀化法，采用了硬脂酸、卵磷脂、泊洛沙 姆制备了环孢素A硬脂酸纳米粒，粒径为316.1nm，包封率为88.36％，载药量 为8.98％，以市售新山地明为对照，大鼠口服的相对生物利用度为79.77％。但 该纳米粒的粒径大，粒径分布不均匀，制备工艺复杂，相对生物利用度较低。

戴俊东等(戴俊东，王学清，等.环孢素A pH敏感性纳米粒的制备与大鼠口 服药代动力学.药学学报，2004，39(12)：1023-1027)应用改良的乳化-溶剂 扩散技术制备了CyA pH敏感性纳米粒，制备过程中采用了Pluronic F68、 Eudragit、无水乙醇为材料。所制备的纳米粒粒径为100nm左右，包封率＞90％， 载药量约为20％，以市售新山地明为对照，四种不同Eudragit载体材料所制备 的纳米粒大鼠灌胃给药后，均与新山地明生物等效。但此文献所采用的制备工 艺复杂，而且较高浓度的Eudragit具有细胞毒性。

王学清等(王学清，戴俊东，等.环孢素A-羟丙甲纤维素酚酞酯纳米粒的大 鼠相对生物利用度.药学学报，2004，39(6)：463-466)应用溶剂扩散法制备 了环孢A羟丙甲纤维素酚酞(HPMCP)纳米粒，粒径为50nm，包封率为97％，以 市售新山地明为对照，大鼠口服的相对生物利用度为82.3％，119.6％。但该纳米 粒为高度分散的热力学不稳定体系，在贮存过程中易发生粒子的聚集和沉降。

王学清等(王学清，张涛，等.环孢素A聚乳酸纳米粒胶体的制备与大鼠生 物利用度的测定.药学学报，2004，39(1)：68-71)和黎洪珊等(5黎洪珊，赵 京玲.环孢菌素A聚乳酸纳米粒胶体的制备和大鼠的口服吸收.中国药学杂志， 1999，34(8)：532-536)分别应用溶剂-非溶剂法制备了环孢A聚乳酸纳米粒， 以市售新山地明为对照，大鼠口服的相对生物利用度分别为101.6％和112.39％。 但该纳米粒的制备工艺复杂，为高度分散的热力学不稳定体系，在贮存过程中 易发生粒子的聚集和沉降，而且粒径很不均匀，会造成吸收不稳定。

CN1239432A公开了包含环孢菌素和阴离子型表面活性剂的固体药物组合 物，采用固体混合技术制备了包含环孢菌素和阴离子性表面活性剂的固体药物 组合物，达到了与新山地明生物等效的效果。但表面活性剂月桂醇硫酸钠的用 量高达环孢A的80％，毒性和对胃肠道的刺激性大。