[发明专利]丹参酮ⅡA口服聚合物胶束组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于口服的丹参酮IIA口服聚合物胶束组合物。 

背景技术

丹参是唇型科植物丹参(Salvia m iltiorrhiza Bge)的干燥根和根茎，始载于《神农本草经》，被列为上品。其味苦、性微寒，归心、肝二经，具有活血通络、祛淤止痛、凉血消痈、除烦安神等功效，中医有“一味丹参饮，功同四物汤”之说。丹参酮(tanshinone，Tsn)是丹参中具有橙黄色和橙红色特征的脂溶性二萜类化合物，按其结构的不同可分为丹参酮I、丹参酮IIA、丹参酮IIB、隐丹参酮、二氢丹参酮I、羟基丹参酮、丹参酮甲酯、异丹参酮、异隐丹参酮等10多种成分。其中，丹参酮IIA是丹参中最丰富、结构最具有代表性的活性成分，它在生物体内的代谢产物容易参与机体的多种生物化学反应，并作为生物反应的辅酶对某些生化反应起促进或干扰作用，因此表现出多种药理作用，如扩血管，降低血液黏滞度，抗血小板聚集，改善微循环和拮抗血管紧张素II，保护心肌细胞以及抗感染、抗癌等作用。临床用于治疗心脑血管病如冠心病、心绞痛、脑出血等；治疗感染性疾病，包括外科一般化脓性感染、五官科感染性疾病、皮肤科感染性疾病、妇科感染、肝炎等；它还可配合其他药物治疗糖尿病；此外，在皮肤科用于治疗带状疱疹、结节性红斑、联合治疗银屑病、顽固性荨麻疹；眼科用于治疗角膜炎；口腔科用于治疗牙周组织病；妇科用于治疗宫外孕血肿包块；其他如肺性脑病、小儿变态反应性紫癜、糖尿病、骨折、神经性耳聋、艾滋病病毒等方面，均有一定疗效。 

作为丹参中提取的脂溶性二萜成分，由于其水溶性差、生物利用度低、半衰期短、稳定性差等缺点，限制了其在临床上的使用。为此国内的科研学者进行了不断的尝试和探索：王高森等(文章详见王高森等《丹参酮IIA微乳的制备与质量评价》，华西药学杂志，2007，22(3)，279-82)选择大豆油、油酸、油 酸乙酯、辛酸/癸酸甘油酯(GTCC)、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)等作为油相；以聚氧乙烯蓖麻油(EL)、EL/大豆磷脂、泊洛沙姆/大豆磷脂混合使用作为乳化剂；以甘油、异丙醇、无水乙醇作为助乳化剂，以三元相图微乳区域大小为指标通过优化得到处方(含聚氧乙烯蓖麻油-大豆磷脂-无水乙醇-油酸乙酯和水)所制微乳的外观均一透明，平均粒径22.1nm，多分散指数0.262，Zeta电位-2.73mV，载药量748.4μg·ml^-1。张宁等(文章详见张宁等《丹参酮微乳的制备及其质量评价》，中国中药杂志，2003，28(11)，108-12)采用超升-高压乳匀工艺，制备含普罗尼克F68、豆磷脂、甘油、注射用油和水的微乳，实验结果表明微乳未见分层、絮凝、合并和破裂，外观、pH值均无明显改变。徐月红等(文章详见徐月红等《丹参酮IIA自微乳释药系统的制备和性质研究》，中草药，2008，39(5)，686-8)采用伪三元相图法研究不同乳化剂、助乳化剂和油相形成微乳的能力和区域，绘制不同处方组成的相图，并制备丹参酮IIA自微乳。优选的微乳处方为EL、二乙二醇单乙醚(t ranscutol P)、(labrafil)。所制备的自微乳中丹参酮IIA的溶解度为2.5mg/g，对离心、高温破坏等物理稳定性良好，对光稳定性欠佳，微乳后可得到平均粒径在20nm以下、Zeta电位绝对值在60mV以上的微乳。丹参酮IIA自微乳制备简单，性质稳定，可显著增加丹参酮IIA在水中的溶解度。上述三篇文章都在提高丹参酮IIA的水溶解度方面做了不少工作，且有较理想的结果，但是都没有改善生物利用度低、半衰期短等缺点的报道，仅仅提高溶解度是不够的。更重要的是，所有的文章中都没有涉及到丹参酮IIA的化学稳定性，说明研究并不能全面解决该药物存在的问题。 

CN 200710012526.1(丹参酮II A微乳制剂及制备方法)公开了由磷脂、甘油、F68、油酸乙酯、水构成的可注射的亚微乳处方，具有较好的外观和物理稳定性、较低的溶血、以及较好的药代动力学曲线特征。CN 200610005271.1(一种丹参酮乳剂及其制备方法)公开了一种用于静脉给药的乳剂配方，选用的辅料包括磷脂、F68、大豆油等，平均粒径在500nm以下。这两项专利均属于用高压乳匀工艺制备的乳剂或亚微乳剂，受长期存放的影响，它的物理稳定性不如 微乳制剂好。CN 200710041027.5(丹参酮IIA聚乳酸纳米粒及其制备方法)公开了用聚乳酸作为脂质材料制备的纳米粒子，粒径在50-300nm范围，实验结果表明通过注射给药该纳米粒具有较好的抗肝肿瘤活性。现已公开的三项专利中没有胶束处方及其制备工艺的专利。