[发明专利]一种去甲文拉法辛的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备4-[2-(二甲胺基)-1-(1-羟基环己基)乙基]-苯酚(式I化合物)的方法，该化合物及其药学上可接受的加成盐可用于抗抑郁的治疗。

背景技术

去甲文拉法辛及其药学上可接受的加成盐具有良好的药理学和治疗性能，用于治疗和预防忧郁症及其复发，尤其对初发和偶发忧郁症及其复发有良好的疗效。

关于式I化合物的制备方法，WO03/103603A2、CN1658861A和US0105358A1提供了四种方法以文拉法辛(式II化合物)为原料经去甲基化制备，其反应条件如下：

1)：十二烷硫醇，甲醇钠，PEG-400，190℃2h

2)：苯硫醇钠盐，PEG-400，160℃5h

3)：十二烷硫醇，乙醇钠，PEG-400，150℃，2day

4)：十二烷硫醇钠，PEG-400，190℃，3h。收率85-90％。

上述制备方法中，碱性环境下采用氢化钠和硫醇反应生成硫醇钠，再与文拉法辛反应脱除甲基制备去甲文拉法辛，硫醇剧臭，后处理过程产生大量剧臭废液，且反应采用氢化钠须保证体系无水，难于实现工业化生产。

WO00/76955A1和US2002/0022662提到采用BBr₃以二氯甲烷为溶剂低温-30℃～0℃下反应去甲基化，但此方法收率仅35％，且反应杂质较多。

基于上述原因，有必要开发一种简单有效、易于操作、经济地制备式I化合物的方法。

我们经过实验摸索，找到了制备收率高达75％的式I化合物方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种简单有效、易于操作、经济的式I化合物的制备方法。

本发明提供式I所示化合物的制备方法，

其特征在于将式II化合物置于氢溴酸或其与醋酸的混合液中反应生成式I化合物，式I化合物及其药学上可接受的加成盐可用于抗抑郁的治疗。

本发明进一步地还提供一种方法，使用的氢溴酸的浓度为20-50％，优选40％。

本发明进一步地还提供一种方法，采用氢溴酸与醋酸以任意比例的混合液为反应溶剂。

本发明进一步地还提供一种方法，选择40％氢溴酸与醋酸1∶1的混合液作为溶剂。

本发明进一步地还提供一种方法，反应温度为60℃-110℃，优选反应温度为90-100℃。

本发明进一步地还提供一种方法，反应时间为0.5-15h，优选反应时间为2-5h。

具体实施方式

以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。

实施例一：

将50克文拉法辛、250ml醋酸、250ml40％氢溴酸加入反应瓶中，搅拌下加热回流反应2～5h，反应完毕减压蒸出溶剂，得到残余物加100ml水搅拌，抽滤，滤饼再用100ml丙酮搅拌，抽滤，得到类白色固体，60℃鼓风干燥8h，得38克类白色固体，收率77％，化学纯度：97.43％。MP：232～235℃.¹H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ：6.95～6.98(d，2H，J＝8.4，ph-CH₂)、6.62～6.64(d，2H，J＝8.4，ph-CH₂)、5.34(s，1H，-OH)、2.96～3.01(q，1H，J＝8.0，R-CH₂)、2.69～2.72(t，1H，J＝8.0，-CH)、231～2.36(q，1H，J＝6.4，-CH₂)、2.13(s，6H，-CH₃)、1.11～1.55(t，10H，R-CH₂)。

实施例二：

将50克文拉法辛、250ml40％氢溴酸加入反应瓶中，搅拌下加热回流反应2～5h，反应完毕减压蒸出溶剂，得到残余物加100ml水搅拌，抽滤，滤饼再用100ml丙酮搅拌，抽滤，得到类白色固体，60℃鼓风干燥8h，得35克类白色固体，收率74％，化学纯度：98.63％。MP：232～235℃.

实施例三：

将50克文拉法辛、100ml醋酸、250ml40％氢溴酸加入反应瓶中，搅拌下加热回流反应2～5h，反应完毕减压蒸出溶剂，得到残余物加100ml水搅拌，抽滤，滤饼再用100ml丙酮搅拌，抽滤，得到类白色固体，60℃鼓风干燥8h，得34克类白色固体，收率77％，化学纯度：97.62％。MP：232～235℃.

实施例四：

富马酸去甲文拉法辛的制备：

将去甲文拉法辛23.0g，甲醇70ml，富马酸11.2g加入反应瓶中，加热回流2h，反应液变澄清。加入活性炭5g，搅拌0.5h。抽滤，滤液加入三口瓶中继续加热，回流后缓慢滴加丙酮210ml和水2g的混合液，1h滴加完毕，析出白色固体。室温下搅拌析晶过夜，抽滤。滤饼60℃鼓风干燥8h，得白色固体28.2g，收率81.3％。化学纯度：99.43％。MP：145～150℃。