[发明专利]一种普兰林肽的制备方法无效

专利信息
申请号: 200910079134.6 申请日: 2009-03-04
公开(公告)号: CN101824086A 公开(公告)日: 2010-09-08
发明(设计)人: 马永;郭夏;张志强 申请(专利权)人: 北京德众万全药物技术开发有限公司
主分类号: C07K14/575 分类号: C07K14/575;A61P3/10;A61P3/04
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摘要:
搜索关键词: 一种 普兰 制备 方法
【说明书】:

技术领域

本发明涉及一种普兰林肽的制备方法,特别是一种采用收敛合成制备方法。

背景技术

普兰林肽(式I)是人工合成的胰淀素类似物,是稳定的水溶性物质,结构特征为胰淀素25位的丙氨酸、28位和29位的丝氨酸用脯氨酸代替,普兰林肽作用与胰淀素类似,通过减慢餐后胃排空速度而控制餐后血糖,作用维持约3h,但并不改变碳水化合物和其他营养物质吸收的总量。同时,其抑制餐后胰高血糖素的分泌和引起饱腹感也可起到控制血糖的作用。其可抑制食欲,可能有降低体重的作用,其用于1型和2型成人糖尿病患者控制血糖,也是目前除胰岛素外唯一可用于治疗1型糖尿病的药物。

WO-A-93/10146和US-A-5424394报道了一种采用固相合成法制备普兰林肽的方法,选择一个组成多肽羧基端的氨基酸固定在不溶性树脂上,在此树脂上将需要的单个的氨基酸依次通过共价键的方式偶联上去来延长肽链,合成多肽。首先选择将赖氨酸(Lys)固定在不溶性树脂上,然后把需要的氨基酸依次偶联上去,接着使肽链的2位和7位两个半胱氨酸发生分子内环合,得到二硫基桥键,最后脱除固定树脂,依次类推,逐个将单个的氨基酸连接上去,最终制备得到普兰林肽。很显然对于包含37个氨基酸的普兰林肽来说,该方法的合成路线很长,固相合成的纯化方法是每步反应后洗涤树脂,来达到纯化目的,而且普兰林肽中有很多重复的氨基酸片段,需要多次重复偶联,因此整个工艺操作繁琐,收率极低,成本很高,不适合工业化。

WO2006/045603报道了另外一种利用固相合成法制备普兰林肽的方法,首先选择设计组成普兰林肽的几个组成合理的氨基酸残基片段,然后通过收敛合成以共价键的形式将几个片段合理的偶联起来,制备得到普兰林肽。该路线采用的收敛合成法是制备多肽化合物的有效方法,但收敛合成法的关键是找到合适的氨基酸片段和偶联顺序以克服偶联困难,产物难以分离的问题以及偶联反应时末端手性碳原子的外消旋化。很显然,包含37个氨基酸的普兰林肽有很多可能的合成片段和偶联顺序,而目前的专利技术中没有做详细的研究报道,而且采用的片段,偶联顺序均较随意,整个设计不太合理,合成分离困难,操作复杂,收率较低,而且成本较高,不适合工业化。

WO2009/003666报道了一种另外一种普兰林肽的制备方法,

13                                      24

Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-OH         (III)

25                                              37

Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr-NH2(IV)

该方法同样是采用收敛合成法,共有6步反应,设计制备普兰林肽的三个合理的片段,即(I)、(III)和(IV),同时采用如下偶联顺序:先(III)和(IV)偶联,再与(II)发生偶联制备得到普兰林肽,整个路线设计相对合理,操作简单,但每个片段包含12个氨基酸片段,比较长,合成路线较长,每次洗脱树脂损失严重,而且连接处氨基酸活性基团,位阻较大,反应效率较低,成本较高,不太适合工业化。

鉴于普兰林肽及其盐、特别是其醋酸盐的药学价值,有必要通过更有效的合成方法得到普兰林肽,我们本着反应步骤较少,原料易得,操作简单,收率较高,处理“三废”成本较低,适合工业化生产的原则,发明了一种普兰林肽合成的新路线。

发明内容

本发明提供一种普兰林肽的制备方法,包含采用1-8,9-19,20-28,29-37的四个氨基酸残基片段,通过收敛包含1-8,9-19,20-28,29-37的四个氨基酸残基片段通过收敛合成,制备包含37个氨基酸序列的普兰林肽。本制备方法采用的氨基酸片段长度合适,不仅降低了损失,减少了末端手性碳的异构化,而且片段之间的连接氨基酸,结构简单,活性基团单一,位阻较小,偶联收率较高,易于纯化。

更具体的讲,本发明提供的普兰林肽制备方法,首先通过固相合成法制备得到氨基酸残基片段式(V),(VI),(VII),(VIII)化合物:

其中Boc,Fmoc,Trt,tBu,Pbf分别代表保护基。

首先将(VI)与(VII)偶联得到(IX):

然后(IX)与(VIII)偶联得到(X):

接着(X)与(V)偶联得到(XI):

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