[发明专利]盐酸噻加宾晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有高熔点高稳定性的盐酸噻加宾药用新晶型及其制备方法，以及该晶型的药用组合物在治疗中枢神经系统疾病，尤其是在癫痫治疗中的运用。

背景技术

盐酸噻加宾(Tiagabine)适应证为联合治疗癫痫部分发作，具有或不具有继发的全身大发作，并且是至少一种抗癫痫药的优化剂型无法控制的癫痫。本品由Novo Nordisk公司开发，1996年首先在丹麦和法国上市，1997年在美国，至今已在20多个国家上市，但尚未在中国上市。盐酸噻加宾(Tiagabine、TGB)的化学名称：(R)-(-)-1-[4，4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁烯基]哌啶-3-甲酸盐酸盐或

(3R)-1-[4，4-Bis(3-methyl-2-thienyl)-3-butenyl]-3-piperidine-carboxylic acidhydrochloride(CAS：145821-59-6)，其化学结构式如下：

本品被推荐用于连续联合治疗成人和12岁以上患者的部分发作，具有或不具有继发性大发作，并且用至少一种其它抗癫药的优化剂量不能控制的发作。

癫痫是一组由已知或未知病因所引起，脑部神经元高度同步化，且常具自发性的异常放电所导致，以反复发作性、短暂性、通常为刻板性的中枢神经系统功能失常为特征的综合征。由于疾病的长期反复发作，严重影响了患者的生活质量和社会工作能力，对个人及社会均造成很大危害。

据WHO统计，目前全球癫痫患者约有5000万人，我国的癫痫患病率为7‰，与WHO报告的发展中国家7.2‰的发病率接近，活动性癫痫患病率为0.46％，治疗缺口为6.48％，患病者人数已达900万之多，且每年有将近40万的新发病人，我国癫痫人群就医率普遍较低，其中40％多的患者从未接受过治疗，35％的患者接受的是非正规治疗，这使得未来抗癫痫用药市场上升空间较大。癫痫的治疗一般应从单药疗法开始，剂量逐步加大，如果第一种单药不能控制病情，就换另外一种单药进行治疗。如果连续使用2~3种抗癫痫药物的单药疗法仍然失败，就需要考虑多药疗法。最终治疗目的就是使患者的癫痫发作次数最少、不良反应最小、生活质量最佳。截至目前，尽管临床上已有不少有效的抗癫痫药物，但癫痫的类型多，病因复杂，大多数病人需要联合用药才能使发作获得缓解。所以合理选择不同抗癫痫机制的药物联合合用，常常可以增加疗效，提高疗效指数，但在治疗时医生的临床诊断非常重要，需要要根据疾病类型合理选择不同机制的抗癫痫药物搭配治疗。

目前抗癫痫药物的作用机制可归纳为以下几种：(1)钠通道调节剂，其机理为选择性作用于钠通道，阻滞Na⁺依赖性动作电位的快速发放、调节电压依赖性Na⁺电通道，但不影响超极化膜电压。另外还可以阻滞Ca⁺通道，调节Na⁺-K⁺-ATP转化酶活性，从而达到抗癫痫作用：代表药为苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平、托吡酯等。(2)γ-氨基丁酸(GABA)调节剂，GABA是中枢神经系统的抑制性递质，它可以促使Cl-内流入细胞使胞膜的超极化更稳定，因而凡能增加GABA含量或延长作用或增加敏感性的药物均有抗癫痫作用。该类药物有：氨己烯酸、噻加宾、托吡酯。(3)兴奋性氨基酸受体拮抗剂和兴奋氨基酸释放调节剂，代表药为拉莫三嗪和托吡酯。(4)与乙琥胺有关的抗失神发作药，代表药为三甲又酮。

WHO在1980年推荐的6种抗癫痫药物是苯巴比妥、扑痫酮、卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠和乙琥胺，经过20多年的发展，在国内市场上，老产品苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠仍然占据了绝对的市场份额。90年代后新型抗癫痫药物有拉莫三嗪、托吡酯、奥卡西平等产品陆续在中国上市市场增长尤为明显。但γ-氨基丁酸(GABA)调节剂，如本申请提到的盐酸噻加宾至今尚无在中国市场上市。