[发明专利]甲基莲心碱的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及源于中药的化合物甲基莲心碱的新用途。具体而言，本发明涉及甲基莲心碱在制备调节M8和V1亚型瞬变受体离子通道(M8and V1 subtype of Transient Receptor Potential ion channel)(以下简称TRPM8和TRPV1)的化合物以及制备TRPM8和TRPV1所参与的相关病理过程和疾病的药物中的用途。

背景技术

瞬变受体离子通道(TRP)是近几年在哺乳类和人类细胞上发现的细胞膜或胞内细胞器膜上的一类跨膜结构，可感受众多细胞内外信息，通过TRP的激活或阻断，启闭钙离子通道，使胞外或胞内钙库的钙离子进入或排出胞浆，经胞内信号转导途径修饰细胞功能，参与多种病理过程，是当前国际上研究开发新药的新靶标。目前，TRP已是有30个成员、七个亚家族的超家族。

TRPM8初始被认为是在前列腺中作为雄激素刺激反应的一种通道。2002年McKemy等在三叉神经细胞中成功克隆了该受体通道，当时称作冷和薄荷醇敏感受体(cold and menthol sensitive receptor 1，CMR1)，现在命名为TRPM8，是TRP通道家族中TRPM亚家族成员之一。目前发现，TRPM8能被物理因素、化学物质以及胞内酸碱度等所激活、抑制或调节；主要分布在三叉神经节和背根神经节的小型神经元、前列腺上皮、味觉乳头、睾丸、曲细精管、阴囊皮肤、膀胱细胞、膀胱尿路上皮、肺、胸腺、乳腺、小肠上皮等组织器官上；在恶性肿瘤上，如黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌也有表达；参与了冷痛觉过敏、巴金森氏症、疼痛性膀胱综合症、慢性阻塞性肺疾患等病理过程，与皮肤、前列腺、乳腺、肺、结肠等肿瘤的发生发展有关。如薄荷醇可上调TRPM8，抑制恶性黑色素瘤的增殖；抑制TRPM8的N-(3-aminopropyl)-2-{[(3-methylphenyl)methyl]oxy}-N-(2-thienylmethyl)benzamide hydrochloride salt(AMTB)可缓解疼痛性膀胱综合症。

TRPV1是1997年被Juilin S等克隆成功的TRPV亚家族的通道蛋白，曾被称为辣椒素受体(Capsaicin receptor)、I型香草酸受体(Vanilloidreceptor subtype 1，VR1)，是目前TRP家族各成员中研究最多的一种亚型。它广泛分布于脑、心血管、肺、消化、泌尿生殖等系统的众多脏器、各种上皮内皮细胞等的感觉神经上。已有资料提示，它的过度表达或激动可致热痛觉过敏、异常性疼痛、偏头痛、牙痛、外阴痛、疼痛性胃肠病，参与食管炎、胃食道泛流症、功能性肠疾患、溃疡性结肠炎、胰腺炎、膀胱炎和膀胱反应性增高、骨关节炎以及咳嗽、慢性阻塞性肺疾患和哮喘、过敏性鼻炎等病理过程，以及与胰岛素非依赖性糖尿病、肌无力综合症、神经分裂症和乳腺癌等的发生发展有关；它参与调控血管张力和血管通透性，有扩血管作用，它的激活有助于缓解缺血再灌注损伤，对心脑有保护作用；也能有利于提高听阈。据报导，目前国际上正在研制有关激动或拮抗TRPV1的新药，如辣椒素的透皮贴剂治HIV神经病变伴疼痛、Caspsaicin注射治疼痛、GRC621口服治骨关节痛等均在进行III--I期临床试验。

甲基莲心碱(Neferine)，分子量624.78，是中药莲子心的主要成分，有降血压等作用。可直接从莲子心中分离提取，也可市售获得。

经检索PubMed、CNKI等公开的文献，未见甲基莲心碱对TRPM8和TRPV1有作用的报导。

发明内容

本发明一方面涉及甲基莲心碱在制备在哺乳动物包括人中上调TRPM8的化合物中的用途。

甲基莲心碱可上调TRPM8，从而可用于制备预防和/或治疗TRPM8参与的有关慢性阻塞性肺病变、巴金森氏病、疼痛性膀胱综合症、冷痛觉过敏、恶性肿瘤的药物。所述的恶性肿瘤包括黑色素瘤、前列腺、乳腺、胰腺的恶性肿瘤。

本发明另一方面涉及甲基莲心碱在制备哺乳动物中下调TRPV1的化合物中的用途。

甲基莲心碱可下调TRPV1，从而可用于制备预防和/或治疗TRPV1所涉及的热痛觉过敏、异常性疼痛、偏头痛、牙痛、外阴痛、疼痛性胃肠病，食管炎、胃食道泛流症、功能性肠疾患、溃疡性结肠炎、胰腺炎、膀胱炎和膀胱反应性增高、骨关节炎、咳嗽、慢性阻塞性肺疾患和哮喘、过敏性鼻炎，以及与胰岛素非依赖性糖尿病、肌无力综合症、神经分裂症和乳腺癌、胰腺癌等病患的药物。