[发明专利]具有协同降压作用的氨氯地平烟酸盐及其与普利类药物的治疗组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种能够提高氨氯地平降血压效果的公共盐氨氯地平烟酸盐的应用，以及包含该新型公共盐的组合物，包括：1)氨氯地平烟酸盐；2)普利类或其可药用盐的药物组合物的应用，及制备方法。上述组合物可被用于治疗患有心绞痛、动脉粥样硬化，和/或合并高血压和高脂血症的患者及治疗存在心脏危险症状的患者(包括人类)，改善现有同类药物药理效能。

背景技术

氨氯地平及相关的二氢吡啶化合物公开于美国专利4,572,909，该文在此引作参考，它们是有效的抗局部缺血药和抗高血压药。美国专利4,879,303，该文在此引作参考，公开了氨氯地平磺酸盐(也称作磺酸氨氯地平)。氨氯地平磺酸盐目前以“Norvasc”商品名出售。氨氯地平磺酸盐和氨氯地平及其它可药用酸加成盐可用作抗高血压药和抗局部缺血药。中国专利申请00,124,812公开了烟酸氨氯地平，该文在此引作参考。

烟酸又名维生素B3，为具有C₅H₄NCO₂H分子式的有机化合物。烟酸为吡啶的衍生物，是无色的可溶于水的固体，特征在于在吡啶3位具有一个羧酸。烟酸在体内转变为烟酰胺，两者具有相同的维生素功能。烟酸为NADK、NAD及NADP的前体，后者在活细胞中起基本的代谢作用，DNA修复及在肾上腺产生甾体激素。烟酸物理化学性质稳定，在酸、碱、氧、光或加热条件下不易破坏。

苯磺酸氨氯地平当前的商品名为络活喜。中国专利申请00,124,812公开了氨氯地平烟酸盐(也称作烟酸氨氯地平)，该文在此引作参考。烟酸氨氯地平与烟酸一样具有优异的的稳定性。与苯磺酸氨氯地平相比，烟酸氨氯地平具有改善的光稳定性及热稳定性，以及更优的物理化学性质，如溶解度。

高血压是一个病因及发病机制非常复杂的综合症，既有神经也有体液方面的异常，且往往影响到机体各器官、系统的结构和功能，患者多数同时伴有其它疾病如心、脑、肾或血管疾病、胰岛素敏感性降低、血脂异常等。因此，合用作用机制不同的降压药往往可以增强治疗效果，同时照顾到高血压发病机制中的不同环节，使多种危险因素或并存疾病得到最佳控制，更有利于高血压靶器官结构和功能的保护，进一步降低心血管事件的发生率；其次，由于在组成固定复方时，各单药的剂量均有减少，因而药物副作用的发生率降低；关于治疗费用，由于所用药物剂量比单独使用时降低，不仅不会增加，反而可能下降，使得治疗的效益/费用比有明显的提高。此外，联用可以给药一次而不用给药两次或多次，因此患者的治疗依从性大大增加，生活质量也就明显改善。抗高血压的小剂量固定的复方制剂不仅可作为二线药物，也可作为一线药物用于高血压的治疗，尤其是患者同时有其它并发症存在时更是如此。美国专利6162802公开了苯磺酸氨氯地平与贝那普利的复方，该复方已在美国上市，商品名为Lotrel。

发明内容

发明人通过深入药理研究，发现了氨氯地平烟酸公共盐降血压的效能高于现有的氨氯地平盐，进而发现，与该公共盐组成的降血压复方效能优于相应的原研复方。

因而，本发明的第一方面提供了氨氯地平烟酸公共盐在制备具有更佳降压效果的药物中的应用。

所述的降压药物可以是包含氨氯地平烟酸盐的单方或复方，复方中还包括其他将压药物，优选普利类药物，特别优卡托普利、赖诺普利、福辛普利、贝那普利、依那普利、咪达普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、西拉普利、地拉普利、螺普利、芬普利、阿拉普利、盐酸莫西普利、泰纳普利、群多普利及莫维普利或其可药用盐。

此处所述的组合物可自身施用于人患者，或其与其它活性成分，或合适的载体或赋形剂混合成药学组合物中用于联合治疗。本申请的化合物的制剂和施用的技术可见于“Remington′s pharmaceutical”Mack Publishing Co.，Eaton，PA，18^th edition，1990。

合适的施用途径可包括口服、直肠、跨粘膜或肠内施用。或者，可以局部而不是全身的方式施用化合物，例如，以储库型或缓释制剂的形式。此外，可以目标药物递送系统施用药物，例如，以组织特异性抗体包被的脂质体形式。器官将以脂质体作为目标并进行选择性吸收。

可以已知的方式生产本发明的药学组合物，例如，通过传统的混合、溶解、制粒、成锭、研磨、乳化、包囊或压片方法。