[发明专利]β-咔啉类生物碱衍生物及其制备方法和应用

权利要求书

1.具有抗肿瘤活性的β-咔啉类生物碱衍生物，其结构式为通式I或II所示：

通式I通式II

其中，AA为甘氨酸残基，丙氨酸残基，缬氨酸残基，亮氨酸残基，异亮氨酸残基，蛋氨酸残基，脯氨酸残基，苯丙氨酸残基，色氨酸残基，丝氨酸残基，苏氨酸残基，天冬酰胺残基，谷氨酰胺残基，酪氨酸残基，天冬氨酸苄酯残基，N^ω-苄氧羰基甘赖氨酸残基或组氨酸残基；R为谷氨酸内酰胺残基。

2.一种制备权利要求1所述通式I化合物的方法，包括以下步骤：

(1)制备3S-1-(2-羰乙基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

(2)将3S-1-(2-羰乙基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯与氨基酸苄酯缩合，即得；其中，所述的氨基酸苄酯选自甘氨酸苄酯，丙氨酸苄酯，缬氨酸苄酯，亮氨酸苄酯，异亮氨酸苄酯，蛋氨酸苄酯，脯氨酸苄酯，苯丙氨酸苄酯，色氨酸苄酯，丝氨酸苄酯，苏氨酸苄酯，天冬酰胺苄酯，谷氨酰胺苄酯，酪氨酸苄酯，天冬氨酸苄酯，N^ω-苄氧羰基甘赖氨酸苄酯或组氨酸苄酯。

3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：在NaOH和NaBH₃CN存在下将3S-1-(2-羰乙基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯与氨基酸苄酯缩合。

4.一种制备权利要求1所述通式II化合物的方法，包括以下步骤：

(1)在多聚磷酸和苄醇存在下将L-谷氨酸转变为氨氨酸二苄酯；

(2)制备3S-1-(2-羰乙基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

(3)将3S-1-(2-羰乙基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯与谷氨酸二苄酯缩合，即得。

5.按照权利要求4所述的方法，其特征在于：在NaOH和NaBH₃CN存在下将3S-1-(2-羰乙基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯与谷氨酸二苄酯缩合。

6.按照权利要求2或4所述的方法，其特征在于，所述的3S-1-(2-羰乙基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯按照以下方法制备得到：

(1)在SOCl₂和甲醇存在下将L-色氨酸转变为L-色氨酸苄酯；

(2)在浓盐酸存在下将L-色氨酸苄酯与1，1，3，3-四甲氧丙烷缩合制备3S-1-(2，2-二甲氧乙基)-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

(3)在KMnO₄存在下将3S-1-(2，2-二甲氧乙基)-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯氧化为3S-1-(2，2-二甲氧乙基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

(4)在NaOH的MeOH溶液中将3S-1-(2，2-二甲氧乙基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯皂化，制备3S-1-(2，2-二甲氧乙基)-β-咔啉-3-羧酸；

(5)在K₂CO₃存在下用BrCH₂C₆H₅将3S-1-(2，2-二甲氧乙基)-β-咔啉-3-羧酸的3位羧基酯化生成3S-1-(2，2-二甲氧乙基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

(6)在HOAc、HCl和H₂O存在下将3S-1-(2，2-二甲氧乙基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯水解为3S-1-(2-羰乙基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯。

7.一种治疗肿瘤的药物组合物，由有效量的权利要求1所述的β-咔啉类生物碱衍生物和药学上可接受的载体或辅料组成。

8.权利要求1所述的β-咔啉类生物碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。