[发明专利]两根Arg-Gly-Asp链通过Lys与一根脂肪醇链的偶联物、它们的合成及在医学中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及肽链、Lys与脂肪醇链的偶联物，尤其涉及两根Arg-Gly-Asp肽链通过Lys与一条脂肪醇链偶联的偶联物，及其制备方法和该偶联物作为抗血栓剂、药物载体或药物靶向制剂材料的应用，属于生物医药领域。

背景技术

心血管疾病是危害我国人民身体健康的三大疾病之一，血管栓塞性疾病是危害人们生命健康的重要疾病。

血小板在血栓形成过程中举足轻重。血小板被诱导剂激活时，表面膜糖蛋白GPIIb/IIIa受体暴露，与纤维蛋白原结合，形成血栓。文献报道纤维蛋白α和γ链中的Arg-Gly-Asp-Ser、Arg-Gly-Asp-Phe和隐义的Arg-Gly-Asp-Val序列是识别血小板表面GPIIb/IIIa受体的关键序列。

多肽类药物作为一类高效低毒的化合物已经引起研究者们广泛的关注，但此类药物存在易被酶解、生物半衰期短、易代谢、口服给药活性很低等问题。

外源Arg-Gly-Asp肽可竞争性地抑制纤维蛋白原等黏附蛋白与血小板的结合，从而达到抑制血小板聚集和抗血栓的作用。含Arg-Gly-Asp序列的化合物可以向血栓、炎症、癌转移和骨质疏松的患病部位富集。国内外及发明人的前期工作曾研究过含有Arg-Gly-Asp的线性肽是一种优秀的抗血栓多肽，Arg-Gly-Asp序列常作为研究新型抗(溶)血栓药的靶头；然而Arg-Gly-Asp肽虽具有免疫原性低，毒副作用小的优点，但其具有半衰期短等缺点。

在将含Arg-Gly-Asp序列的寡肽与各种不同的长链脂肪链以及各种不同长度的长链脂肪链进行偶联后，发现这些单脂肪链修饰的Arg-Gly-Asp伪肽不仅保留着Arg-Gly-Asp肽的强的抗血栓活性，还克服了寡肽易被体内酶降解、不稳定的缺点即稳定性得到增强，可以采用口服给药的方式，给药剂量在10nM仍具有理想的抗血栓活性。

在这样一个前提下，将两个Arg-Gly-Asp肽通过连接臂与高级脂肪醇缀合，便可以获得偶联物。

发明内容

本发明的目的之一是提供一类具有抗血栓作用的肽链、Lys与脂肪醇链的偶联物。

本发明的目的之一是通过以下技术方案实现的：

一类肽链、Lys与脂肪醇链的偶联物，是将两根Arg-Gly-Asp肽链通过Lys与一条脂肪醇链偶联的偶联物，所述偶联物的通式为

Arg-Gly-Asp-Lys(Arg-Gly-Asp)-OCH₂-(CH₂)_nCH₃，其中n＝6，8，10或12。

本发明结合了下述认识或依据完成了上述技术方案：以赖氨酸为连接臂，将两个Arg-Gly-Asp小肽连接到一条饱和脂肪醇链上，使制得的分子获得四种性能，即依赖于饱和脂肪链的疏水性、依赖于Arg-Gly-Asp肽的胍基和α-氨基质子化形成的阳离子性质和亲水性和依赖于Arg-Gly-Asp肽对GP IIb/IIIa受体特异亲和作用获得的靶向性。这样一来，以赖氨酸为连接臂，将两个Arg-Gly-Asp小肽连接到一条饱和脂肪醇链上而得到含两个阳离子头一条疏水链尾的分子便成为偶联物。

本发明的目的之二是提供一种制备上述具有抗血栓活性的肽链、Lys与脂肪醇链偶联物的方法。

本发明的目的之二是通过以下技术方案来实现的：

一种制备上述肽链、Lys与脂肪醇链的偶联物的方法，包括如下步骤：

按照常规液相接肽技术分别合成保护基保护的

Arg-Gly-Asp-Lys(Arg-Gly-Asp)-OCH₂(CH₂)₆CH₃、

Arg-Gly-Asp-Lys(Arg-Gly-Asp)-OCH₂(CH₂)₈CH₃、

Arg-Gly-Asp-Lys(Arg-Gly-Asp)-OCH₂(CH₂)₁₀CH₃、

Arg-Gly-Asp-Lys(Arg-Gly-Asp)-OCH₂(CH₂)₁₂CH₃，脱去保护基，即得。

具体的，所述方法为