[发明专利]一根Arg-Gly-Asp链与两根脂肪醇链的偶联物、它们的合成及在医学中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及多肽-脂肪醇链偶联物，尤其涉及饱和脂肪醇与Arg-Gly-Aap的羧端偶联而得偶联物，本发明还涉及该偶联物的合成方法以及该偶联物作为抗血栓剂、药物载体或药物靶向制剂材料的应用，属于生物医药领域。

背景技术

在未来的5年到10年基因治疗会有可把基因传送至细胞的理想载体。从生物制剂的立场看，基因转导系统就是药物释放系统(DDS)。有多种化学合成的小分子构建的基因转导系统受到关注，其中阳离子脂质构成的基因转导系统是关注热点。阳离子脂质在药学领域遍用于构建脂质体运载小分子(包括多肽)药物。与在DDS中一样，在基因转导系统中阳离子脂质体有明显好处，例如可通过电荷吸附与DNA形成复合物并有效避免被细胞内溶酶体降解、可将DNA高效导入细胞、对DNA的尺寸没有限制、操作简便等。阳离子脂质的基本构造如下，包括高级脂肪链构成的疏水臂和亲水的阳离子头。

阳离子脂质的基本构造

细胞黏附在细胞黏附性疾病(癌转移、血栓形成、化学致炎和骨质疏松)的发展过程中起关键作用。调节性糖蛋无例如RGD肽与整合素受体有很强的结合能力，可参与细胞黏附过程。例如RGD肽与血小板、肿瘤细胞及骨基表面的GP IIb/IIIa受体特异性结合可干预血栓、癌转移和骨质疏松的发展过程。RGD肽的这种作用赋予了含RGD序列的化合物一种重要性质，即含RGD序列的化合物可以向血栓、癌转移和骨质疏松的患病部位富集。在这样一个前提下，把RGD肽与高级脂肪醇偶联，便可以获得我们所期待的偶联物。

发明内容

本发明目的之一是提供一类一根Arg-Gly-Asp链与两根脂肪醇链偶联物。

本发明目的之二是提供一种合成上述醇偶联物的方法。

本发明目的是通过以下技术方案来实现的：

一根Arg-Gly-Asp链与两根脂肪醇链偶联物，该偶联物的通式为：Arg-Gly-Aap[-OCH₂-(CH₂)_nCH₃]-OCH₂-(CH₂)_nCH₃，其中n＝6，8，10或12。

一种上述偶联物的方法，包括：

(1)合成保护基保护的Arg-Gly-Aap；

(2)将CH₃(CH₂)_nCH₂OH与保护基保护的Arg-Gly-Aap的羧端偶联，脱去保护基，即得；其中，n＝6，8，10或12。

本发明结合了下述认识或依据完成了上述技术方案：把基因传送至细胞的理想载体(基因转导系统)是基因治疗的关键任务之一；从生物制剂的立场看基因转导系统与药物释放系统(DDS)具有等同性；虽然有多种化学合成的小分子构建的基因转导系统都受到关注但是阳离子脂质构成的基因转导系统应格外给予关注；阳离子脂质体可通过电荷吸附与DNA形成复合物并有效避免被细胞内溶酶体降解；阳离子脂质体可将DNA高效导入细胞、阳离子脂质体对DNA的尺寸没有限制；血小板、炎症组织、癌细胞和骨基质表明富含可识别RGD序列的细胞黏附受体，含RGD序列的化合物可以向血栓、炎症、癌转移和骨质疏松的患病部位富集。

本发明人基于上述认识，把饱和脂肪醇CH₃(CH₂)_nCH₂OH(n＝6，8，10，12)与Arg-Gly-Aap肽的羧端偶联，使制得的分子获得四种性能，即依赖于饱和脂肪醇CH₃(CH₂)_{6，8，10，12}CH₂OH烷基链的疏水性、依赖于RGD的胍基和α-氨基质子化形成的阳离子性质和亲水性和依赖于RGD肽对GP IIb/IIIa受体特异亲和作用获得的靶向性。这样一来，RGD肽与饱和脂肪醇CH₃(CH₂)_nCH₂OH(n＝6，8，10，12)偶联制得的分子便成为靶向阳离子药质体。