[发明专利]人源抗人干扰素α抗体及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及治疗用人源基因工程抗体的制备及应用，尤其是特异性针对系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)的治疗靶蛋白人干扰素α(huIFN-α)，具有中和狼疮病人血液中和huIFN-α升高引起的全身性疾病的治疗用基因工程抗体。

背景技术

利用抗体分子的阻断作用研发的抗体药物是近年来生物医药领域中发展起来的新生力量。据统计，自1984年第一个基因工程抗体人-鼠嵌合抗体OKT3诞生以来，目前经FDA批准上市的有约20种基因工程改造的抗体药物，另有150种正在进行临床研究阶段，预计到2008年，抗体药物收入将占到整个生物技术类产品收入的30％，所以它们在针对肿瘤、心血管、自身免疫性疾病等的治疗上有着极其广泛的应用前景。

回顾治疗性抗体的研究历程，早期的鼠源性抗体由于其相对于人类的异物性已经不适用于临床，所以制备人源性抗体(全人抗体)是目前治疗性抗体研发的主要策略。在人源性抗体研究领域，人源抗体制备技术主要有人源抗体库技术(天然、半合成和全合成)，转基因小鼠、人-人杂交瘤技术、人B细胞永生化技术等。利用噬菌体抗体展示库技术制备人源抗体库是其中主要的方法之一。采用噬菌体抗体库技术筛选抗体不必进行动物免疫，易于制备稀有抗原的抗体及筛选全人源性的高亲和力抗体。人源抗体库可进一步分为免疫库和非免疫库。在一些急性感染性疾病痊愈患者外周中如果存在高滴度的中和抗体，那么可以通过获得有效免疫的人抗体库，筛选获得所需要的抗体，这当然是最理想的。但对于癌症、自身免疫疾病和心血管疾病等的关键靶分子往往是由自身抗原组成，或者很难在体内诱导有效的免疫应答，或者其作用机理是和免疫阻断有关，所以非免疫抗体库在筛选针对与这些疾病相关的靶分子的治疗性抗体中具有更广泛的应用性。非免疫抗体库包括天然大容量抗体库和合成抗体库，它是一种不经过免疫就能获得针对某种抗原的基因工程抗体的技术。2000年Achim Knappik详细报道了构建人源全合成抗体库的方法，并构建了库容量为2×10⁹的全合成抗体库。非免疫抗体库特别是合成抗体库技术在筛选治疗性抗体药物方面显示了良好的前景。

系统性红斑狼疮(SLE)是一种以产生核抗体为特征，并形成免疫复合物沉积于组织，激活补体，造成组织损伤的一种多系统受累的疾病。SLE病人的发病特点是复发与缓解交替出现。其发病机制目前仍不是很清楚。很久以来人们就发现SLE患者的血清中，I型干扰素的水平明显升高，而且升高的程度与病情的进程具有很强的关联性；而稳定期的SLE病人或SLE易感者，在病毒感染后可能会复发或发生SLE，这一现象提示可能与病毒诱导大量IFN-α的产生有关。在动物实验中，当未发病的NZB/W子一代小鼠中被注射IFN-α后，则可以迅速导致这些小鼠产生严重的类似于SLE的病理特征，由此直接证实了IFN-α在实验性SLE发病中的作用。由于IFN-α本身具有多种免疫调节作用，所以SLE患者(特别是活动期患者)外周中高水平的IFN-α可能通过作用于多种免疫细胞，如T细胞、B细胞参与SLE发病中的多种临床表现。虽然目前对于SLE患者外周中高水平IFN-α产生的确切机制尚不明确，但是IFN-α和SLE临床的密切关系使其成为SLE临床治疗中重要的靶点分子，通过设计分子阻断IFN-α和受体结合，有望起到缓解和治疗SLE的目的。

利用抗体库技术研究开发抗huIFN-α的基因工程治疗性抗体是获得治疗系统性红斑狼疮的有效的抗体药物有效途径。目前，国际上有一例通过对鼠源抗huIFN-α抗体进行人源化改造，目的是得到治疗胰岛素依赖的糖尿病(insμlin dependent diabetes mellitus，IDDM)和SLE的抗体药物的报道(Anan Chuntharapai，Jadine Lai，Xiaojian Huang et al. Characterization and humanization of a monoclonal antibody that neutralizes human leukocyteinterfe

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种人源抗人干扰素α抗体及其活性片段。

本发明的第二个目的在于提供编码上述抗体或其活性片段的基因。

本发明的第三个目的在于提供上述抗体及其活性片段在制备治疗干扰素过量引起的疾病的药物中的应用。