[发明专利]一种新的萘酰亚胺衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地说，涉及一种新的萘酰亚胺衍生物及其制备方法和用途。 

背景技术

西班牙的Brana等于1973年首次报道3-硝基的萘酰亚胺类化合物能够强烈抑制人类宫颈癌Hela细胞和KB细胞的生长，并能抑制DNA和RNA的合成。 

随后，该类化合物的改造集中在萘酰亚胺母体环和酰亚胺侧链的改造；QSAR关系研究表明，侧链必须含有N原子，对细胞毒性至关重要；并且当萘环上有氨基或硝基取代时，活性要相对较高。，其中，两个有名的化合物amonafide和mitonafide已进入临床II期。[Rosell R.，CarlesJ.，Abad A，et al.，Invest.New Drugs，1992，10，171-175.]，[Llombat M.，PovedaA.，Former E.，et al.，Invest.New Drugs，1992，10，177-181.]，[Diaz-Rubio E.，Martin M.，Lopez-Vege J.M.，et al.，Invest.New Drugs，1994，12，277-281.]，[Malviya V.K.，Liu P.Y.，Alberts D.S.，et al.，Am.J.Clin.Oncol.，1992，15，41-44.]，[Ratiain M.J.，Mick R.，Berezin F.，et al.，Cancer.Res.，1993，53，2304-2308.]，[Allen S L，Budman D.R.，Fusco D.，et al.，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.，1994，35，225-240.] 

根据嵌插剂与DNA的分子力学作用原理，主要是嵌插剂的发色团与 DNA碱基对之间通过π-堆积力相互作用，当发色团的共轭平面越大，越有利于与碱基的结合；Remers等于1993年提出了更有效的结构改造方法：用蒽环代替了原来的萘环，具有更大的共轭平面，衍生出新的抗肿瘤化合物azonafide，其抗肿瘤活性明显高于amonafide。[Sami S.M.，Dorr R.T.，Solyom A.M.，et al.，J.Med.Chem.，1993，36，765-770.]，[Sami S.M.，Dorr R.T.，Solyom A.M.，et al.，J.Med.Chem.，1995，38，983-993.] 

为了增强萘酰亚胺类化合物的抗肿瘤活性，另外一种改造方法是将两个单萘酰亚胺母体通过氨基长链的“手臂”连接起来，得到对称或不对称的双萘酰亚胺嵌插剂。双萘酰亚胺的典型例子是Elinafide，其抗肿瘤活性要比单萘酰亚胺高很多。[Brana M.F.，Castellano M.，Moran M.J.，et al.，Anti-Cancer Drug Des.，1993，8，257-268.]，[Brana M.F.，Castellano M.，Moran M.J.，et al.，Anti-Cancer Drug Des.，1996，11，297-309.] 

另外一个著名的双萘酰亚胺类化合物是由Dupont Merck公司开发的DMP-840(bisnafide)，该化合物与Elinafide具有相似的抗肿瘤谱，目前已进入临床II期。同样，以Azonafide为母体结构的双萘酰亚胺化合物Bibenoline，其对人结肠癌细胞(HT-29)的活性(IC₅₀为4nM)远远好于Azonafide(IC50为140nM)，也好于Elinafide(IC₅₀为17nM)。 

总之，萘酰亚胺类化合物良好的抗肿瘤作用、明确的作用靶点和抗多药耐药的作用，使其成为很有发展前景的抗肿瘤药物；因而设计合成新的萘酰亚胺类衍生物并探究其抗肿瘤活性，对发展新抗肿瘤药具有重要意义。 

发明内容

本发明采用萘二甲酸酐和醇胺为主要原料，通过醇胺延长胺链和引入各种衍生化基团，从而制备一系列具有抗肿瘤活性的萘酰亚胺类衍生物。 

本发明的目的是提供新的萘酰亚胺衍生物。 

本发明的另一个目的是提供上述衍生物的制备方法。 

本发明的另一个目的是提供上述衍生物的用途。 

本发明的再一个目的是提供含有上述衍生物的药物组合物。 

本发明是通过如下技术方案而实施：