[发明专利]奈拉滨的静脉给药制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及奈拉滨(nelarabine)的静脉给药制剂及其制剂方法，特别涉及奈拉滨输液制剂及针剂。

背景技术

奈拉滨是葛兰素史克公司研制开发的嘌呤核苷类似物，是ara-G的水溶性前药，通过抑制DNA的合成，导致细胞死亡。其商品名是ARRANON，临床上用于治疗至少两种治疗方案无效或治疗后复发的T细胞急性淋巴细胞性白血病和T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤。奈拉滨(nelarabine)化学结构式为：

化学名称是(2-amino-9-β-D-arabinofuranosyl-6-methoxy-9H-purine)，奈拉滨在水中微溶。奈拉滨注射液为无色澄明无菌的液体。

CN1020107C公开了奈拉滨化合物核心专利，包含了药物配方及这些化合物的制备方法。CN200610200382、CN200610200383、CN200610200384三篇专利均公开了含两种主成分的缓释微球注射液。CN101401786A提到奈拉滨的水溶液在酸碱氧化高温条件下均有一定程度的降解，可能导致临床用药的安全有效，其公开了一种奈拉滨的注射液，由奈拉滨、乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐、氯化钠和注射用水组成，可耐受115℃，30min高温灭菌，但是其无菌水平仍不能达到理想，寻求一种无菌水平更高的的奈拉滨注射液十分必要。

同时在研究中发现奈拉滨水溶液在采用活性炭除热源过程中，主要损失量较大(10％)，会导致生产中需要增加主药投料量，成本上升，且不能保证批与批之间产品质量的一致性。

发明内容

本发明提供一种奈拉滨注射液中，解决了上述奈拉滨高温氧化条件下降解的问题，提供了一种可以采用过度杀灭法灭菌的，具有更高无菌保证水平和安全性的注射液，同时克服了其制备过程中能大大减少活性炭对药物的吸附，降低主药投药量，可生产出质量均一的产品。并且我们通过药理试验证明按照该配方所制得的注射液无溶血性。

本发明提供奈拉滨注射液在于还含有丙二醇。

针用活性炭对奈拉滨有强烈吸附，导致加炭后的溶液中奈拉滨的含量下降显著，因此，奈拉滨的水溶液因无法加入活性炭而有效去除热原。本发明提供的方案，可使活性炭对药物的吸附作用大大降低，同时还能有效除去热原。

本发明提供奈拉滨注射液的丙二醇用量为奈拉宾总量的1％-20％。

本发明提供奈拉滨注射液，其丙二醇的用量优选为奈拉宾总量的10％。

本发明提供奈拉滨注射液还含有渗透压调节剂。奈拉滨注射液的给药方法是静脉注射，因此需要调节注射液渗透压与血浆相等。我们采用氯化钠作为渗透压调节剂，更能增加病人的顺应性。

本发明提供奈拉滨注射液的渗透压调节剂为氯化钠。

配制含奈拉滨及注射液附加剂的溶液，采用盐酸/氢氧化钠调节溶液pH值为5.0、5.5、6.0，加活性炭，脱炭粗滤，精滤，灌封，灭菌，即得成品。所制得的不同pH值的注射液样品进行稳定性试验，结果显示pH5.0～6.0之间的奈拉滨注射液在高温(40℃、60℃)、高湿(75％RH、92％RH)、强光条件下均能保持性质稳定。因此，我们将注射液样品的pH调节在pH5.0～6.0。事实表明，pH值在此范围，有利于产品质量控制和质量稳定性。

本发明提供的奈拉滨注射液的制备方法为：

a)将注射用丙二醇与80％的注射用水混溶，依次加入吐温-80、奈拉滨搅拌溶解；

b)用盐酸/氢氧化钠调节溶液pH值5.0～7.0；

c)加入针用活性炭搅匀，钛棒脱炭；

d)加注射用水至全量，再经微孔滤膜精滤；

e)灌封；

f)热压灭菌。

采用本发明制备的注射液121℃热压灭菌15分钟，所得成品经药理卫生学检查菌检合格，并且有关物质未见明显变化。

具体实施方式

以下通过实施例进一步阐明本发明，但不限于实施例。

实施例1

处方组成：

奈拉滨            250g

氯化钠            150g

丙二醇            50.0g

注射用水          加至50L

                                 

制成              1000支