[发明专利]一种布南色林的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及合成式(I)化合物布南色林，即2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷[b]吡啶的制备方法。

背景技术

布南色林对多巴胺D2受体和5-色胺受体有较强的阻断作用，是新一代的抗精神分裂药，具有很有价值的药理性质。因此开发布南色林将会带来较好的经济效益和社会效益。

关于布南色林的制备，EP 0385237中已经描述一种通过高温反应制备布南色林的方法，其路线如下：

该路线以2-氯-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷[b]吡啶和N-乙基哌嗪为原料，在无催化剂和无溶剂条件下高温熔融反应制备布南色林，其收率为47％。上述方法的缺点在于布南色林的获得需要170℃以上的高温反应，这在工业是很难实现的，另外上述反应在无溶剂的高温熔融条件下进行，其不仅搅拌困难，同时给后处理纯化带来极大不便。鉴于该步反应工艺存在诸多不利于工业化生产的因素，且收率较低，同时基于布南色林的药学价值及良好的市场前景，寻找一种能以良好收率且可控性强的合成式(I)化合物的有效方法是势在必行的。

发明内容

本发明提供制备布南色林的新方法，不同于EP 0385237所报道的方法，由式(II)化合物和N-乙基哌嗪以较温和的条件，较好的收率的得到布南色林的合成方法。

更具体的讲，本发明涉及式(I)化合物布南色林的合成方法，其特征在于式(II)化合物与N-乙基哌嗪反应

a)式(II)化合物与N-乙基哌嗪以非质子极性溶剂做溶媒，在碱性催化剂和活化试剂的适宜温度作用下转化为式(I)化合物；

b)反应完毕后，反应液经过滤、加水萃取、浓缩、重结晶得到式(I)化合物的纯品；

其中式(II)化合物与N-乙基哌嗪反应的非质子极性溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮的一种或几种混合物。

其中式(II)化合物与N-乙基哌嗪反应的碱性催化剂为无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾中的一种或几种混合物。

其中式(II)化合物与N-乙基哌嗪反应的适宜温度为溶媒回流温度。

其中式(II)化合物与N-乙基哌嗪反应中的活化试剂为碘化钾、碘化钠的一种或两者混合物。

其中使用式(II)化合物中的Y代表卤素，它们在化学或制药工业中，特别是布南色林的合成中，可用做中间体，由此他们构成了本发明的组成部分。

按照本发明制备的式(I)化合物布南色林与一种或多种药学上可接受的惰性无毒载体，在精神分裂症治疗方面极具价值。

本发明的特征是，反应的收率较高，可控性强，产品的纯度高且成本较低。

具体实施方式：

以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。

实施例1：2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷[b]吡啶

N₂保护下，将84.6g 2-氯-4(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷[b]吡啶、33.4gN-乙基哌嗪、40.1g无水碳酸钾、19.4g碘化钾加入到800ml二甲基甲酰胺中，加热体系使其在80℃下反应24h。抽滤固体，加入大量乙酸乙酯和水萃取，干燥，旋干即得粗品。加入乙腈重结晶，得白色固体79.4g，收率：74％，熔点123.5～124.5℃。1H-NMR(CDCl₃，400MHz)，δ7.19-7.23(m，2H)，7.05-7.09(t，2H)，6.29(t，2H)，3.58-3.61(s，1H)，3.52-3.55(t，4H)，2.87-2.90(t，2H)，2.56-2.57(d，4H)，2.55(s，2H)，2.46-2.47(d，2H)，1.77-1.79(q，2H)，1.43-1.44(d，2H)，1.34-1.37(d，4H)，1.11-1.15(t，3H)。

实施例2：

N₂保护下，将84.6g 2-氯-4(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷[b]吡啶、33.4gN-乙基哌嗪、30.8g无水碳酸钠、21.5g碘化钠加入到800m1二甲基甲酰胺中，加热体系使其在80℃下反应24h。抽滤固体，加入大量乙酸乙酯和水萃取，干燥，旋干即得粗品。加入乙腈重结晶，得白色固体81.3g，收率：76％。

实施例3：