[发明专利]生产阿来西定的方法

说明书

技术领域

本发明涉及生产阿来西定(alexidine)的方法，尤其涉及工业 化生产阿来西定的方法。

背景技术

阿来西定，系统命名为1-[N-[6-[[氨基-[(N′-(2-乙基己基)甲脒基) 氨基]亚甲基]氨基]己基]甲脒基]-2-(2-乙基己基)胍二氢氯化物(即 1-[N′-[6-[[amino-[(N′-(2-ethylhexyl)carbamimidoyl)amino]methylidene ]amino]hexyl]carbamimidoyl]-2-(2-ethylhexyl)guanidine dihydrochloride)，具有相当强的广谱抑菌、杀菌作用，是一种较好 的杀菌消毒药，对革兰氏阳性和阴性菌的抗菌作用，即使在有血清、 血液等存在时仍有效。在70年代末期及80年代早期，阿来西定被 广泛应用于漱口液，来治疗和防范各种口腔疾病。最近几年来，由 于阿来西定的低毒性和杀菌的广谱性，它被使用在了其他的一些治 疗上，如作为眼药水或是治疗癌症。

然而到目前为止，仅有两篇相关文献(Cobum，R.A.B.，P. J.；Evans，R.T.；Genco，R.J.；Fischman，S.L.Journal of Medicinal Chemistry 1978，21，828-829；以及Denis M.Bailey，C.G.D.， Stephanie J.Hoff，Patsy L.Schulenberg，John R.O’Connor，；Donald A.Paris，a.A.M.S.Journal of Medicinal Chemistry 1984，27， 1457-1464)有报道阿来西定的制备方法，它们均采用了固相的合成 方法：

这种方法的好处是环境友好型，不需要溶剂的参与。但是缺点 也是明显的，反应难以控制：1)反应体系不能成为很好的分散系， 从而导致终产品的粒度、成分的均匀程度、纯度都难以重复；2) 在反应过程中，反应体系会突然放热，如果所选取的油浴或其他加 温体系的传导性不好，则会造成反应温度过高，而导致副产物的生 成；3)同上第二个原因，反应的突然放热，也会造成安全的隐患。 这三个缺点给阿来西定的工业化生产带来了很大的问题。

因此，需要一种便于控制、危险性小、成品率高的方法来合成 阿来西定，以便进行工业化生产。

发明内容

本发明要解决的一个技术问题是现有技术的方法重复性差的 问题。

本发明要解决的另一个技术问题是现有技术的方法产生副产 物的问题。

本发明要解决的另一个技术问题是现有技术的方法不安全的 问题。

本发明要解决的另一个技术问题是现有技术的方法效率差的 问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供生产阿来西定(Alexidine) 的方法，包括：使2-乙基己-1-胺的盐酸盐与1，6-二(N3-氰基-N1-胍 基)己烷在高沸点溶剂中以熔融状态进行反应，以生成阿来西定。

高沸点溶剂的沸点等于或高于反应物熔融温度，例如，所述高 沸点溶剂的沸点等于或高于140℃，优选等于或高于145℃，进一 步优选等于或高于150℃，还进一步优选等于或高于156℃，更优 选等于或高于160℃，进一步更优选等于或高于170℃，还更优选 等于或高于180℃，例如，高于190℃，高于200℃，高于220℃。

高沸点溶剂选自弱极性高沸点溶剂和非极性高沸点溶剂中的 至少一种，优选非极性高沸点溶剂。

优选所述高沸点溶剂的偶极矩等于或小于2.1D，进一步优选等 于或小于1.8D，更优选优选等于或小于1.5D，还更优选小于等于 1.3D，还进一步优选小于等于1.0D，最优选小于等于0.8D，还最 优选小于等于0.5D，还进一步最优选小于等于0.3D，例如小于等 于二甘醇的偶极矩，还例如小于等于γ-丁内酯的偶极矩。

所述高沸点溶剂选自高沸点烷烃、高沸点醇、高沸点酯、高沸 点醚中的至少一种，更优选高沸点烷烃、高沸点酯、高沸点醚中的 至少一种，最优选高沸点烷烃，例如优选地选自正癸烷、正十二烷、 二乙二醇二甲醚、二甘醇、γ-丁内酯中的至少一种。

反应温度等于或高于140℃，优选范围在140～180℃，更优选 150～180℃，152～180℃，还更优选156～180℃，最优选152～ 172℃，还最优选160～172℃。