[发明专利]一种稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

地西他滨是一类低甲基化试剂，具有独特的作用机制。地西他滨经磷酸化后，直接掺入至DNA甲基转移酶中，使DNA甲基化，导致细胞分化或凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。它在体外不能抑制DNA的合成，而在肿瘤细胞内能引发低甲基化，且有维持基因的相关细胞分化和增殖控制功能。非增殖细胞对该药相对不敏感。

地西他滨的主要杂质为α型构型地西他滨，在合成过程中产生，并且由于地西他滨在水溶液中极不稳定，水溶液环境中的水分对其5-杂氮胞嘧啶环进行亲核攻击，使得5-杂氮胞嘧啶环发生断裂，降解为其α型无活性同分异构体。因此，在含地西他滨的制剂制备工艺中保持地西他滨的稳定性显得极为重要。

美国专利申请US20060128653公开了将地西他滨和环糊精结合成包合物，从而避免地西他滨与水接触发生降解；申请号为200810216285.7的中国专利公开了将地西他滨均匀分散于有机溶剂，再与含水溶液混溶，过滤，冻干除去有机溶剂制备稳定的地西他滨冻干制剂的方法；还有将地西他滨制成无水注射液，利用甘油，丙二醇和/或聚乙二醇作为注射液的溶剂，从而避免地西他滨与水接触发生降解，有机溶剂作为注射液增加了药物的毒副作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法。

本发明的具体内容如下：

本发明一种稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)向水中加入一种或多种pH调节剂并控制该溶液的温度在-10～20℃；

(2)将地西他滨或地西他滨与冻干支撑剂的混合物加入溶液中，保持溶液温度控制在-10～20℃；

(3)过滤、分装、冷冻干燥后制得稳定的地西他滨冻干制剂。

如上所述的一种稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法步骤(1)中pH调节剂选自磷酸二氢钾、氢氧化钾、磷酸二氢钠、氢氧化钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、醋酸钠、醋酸钾、醋酸、磷酸、盐酸、碳酸氢钠、碳酸氢钾等中的一种或几种。

如上所述的一种稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法步骤(1)中溶液的温度控制在-10～20℃，优选的温度范围为控制在-10～10℃。

如上所述的一种稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法步骤(2)中冻干支撑剂包括但不仅限于氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露醇、右旋糖酐、山梨醇、甘氨酸中的一种或几种，支撑剂与地西他滨重量比为1∶0.01～100(W/W)。

如上所述的一种稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法步骤(2)中溶液温度控制在-10～20℃，优选的温度范围为控制在-10～10℃。

如上所述的一种稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法步骤(1)中溶液的pH范围为4～9，优选的pH控制范围为6～7。

如上所述的一种稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法步骤(2)中步骤(2)中溶液的pH范围为4～9，优选的pH控制范围为6～7。

本发明的优点：

本发明使用pH调节剂调整到适宜的pH，并控制适宜的冻干温度，提高了地西他滨在制剂中的稳定性。

本发明不使用环糊精包合物和有机溶剂，减少了制剂的毒副作用，提高了安全性，简化了制备工艺的步骤，降低了成本。

具体实施方式

制备实施例1

地西他滨            50g

氢氧化钠            1.22g

磷酸二氢钠          12.0g

注射用水            加至2000ml

                              

共制成              1000瓶

制备工艺：

1、取处方量80％的注射用水，加入氢氧化钠及磷酸二氢钠，搅拌使充分溶解，调节溶液pH值为6～7，溶液温度控制在-10～10℃。

2、向溶液中加入处方量地西他滨，搅拌使溶解，补加注射用水至2000ml，溶液pH值控制在6～7，溶液温度控制在-10～10℃。

2、0.45μm微孔滤膜初滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，得精滤液。

3、检查精滤药液的pH值、热原并测定其主药含量。合格后无菌灌装，2ml/支。半压塞，无菌操作置入冻干箱中。

4、启动冻干机，-45℃预冻2h后，启动真空泵，20h内程序升温至10℃，10℃真空干燥10h，再升温到35℃干燥2h。

5、压胶塞，轧铝盖。