[发明专利]托伐普坦晶体或无定形物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及托伐普坦新晶型或无定形物及其制备方法。

背景技术

托伐普坦，分子式C₂₆H₂₅ClN₂O₃，分子量448.9475，CAS 150683-30-0。托伐普坦为FDA批准的第一个口服非肽类加压素V₂受体拮抗剂，每天仅需要口服一次，托伐普坦与常规疗法(包括保钾利尿剂)合用可致体重明显减轻而无血钠过低及肾功能恶化，能显著改善心力衰竭、肝硬化或抗利尿激素分泌不足综合征(SIADH)患者发生的血钠浓度，目前低钠血症治疗药物较少，托伐普坦是FDA通过的第一个该类口服品种，世界上还无其他品种获得上市批准，目前国内还无该类型药物。

药物在不同形态时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的空间结构，同一药物的不同形态在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显，药物不同形态现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。因此，对药物不同形态的研究是药物研究过程中的重中之重。

查阅文献，托伐普坦现有形态是通过甲醇-乙醚重结晶的晶形，该晶形制备成口服制剂的溶出度不是很理想，并且乙醚挥发性很强，在GMP车间里会导致操作者嗜睡等，因此，研究出新的托伐普坦形态，制备出质量更加优秀产品，是亟待解决的问题。

发明内容

基于上述原因，我们将托伐普坦进行各种不同形态的研究，发现三种新的形态的托伐普坦，以上述三种形态的托伐普坦为原料制备的制剂，其溶出度更加优秀，三种形态为：一种是托伐普坦的无定形物，另外两种是其晶体。

本发明通过下述方案实现的。

一种托伐普坦无定形物，KBr压片-透射法测定红外光谱具有下列吸收：3407，3295，3103，2930，2860，1628，1527，1482，1447，1402，1314，1263，1175，1155，1094，1055，890，827，739，669，613cm^-1。

上述红外光谱为特征峰数值。

上述红外光谱数据因为仪器、方法、环境等客观因素，允许误差范围为±10。

上述所述的无定形物，其制备方法包括但不限于下述：将托伐普坦加入无水甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃中的一种或几种，加热至溶解，过滤，干燥，得到固体，即无定形托伐普坦。

含有上述的无定形的药物组合物。

所述的无定形在制备治疗低钠血症药物中的应用。

本发明所述的无定形是指固体中所含晶形托伐普坦少于约20％重量，更有选少于约10％重量，最优选少于约1％重量的固体状态。

一种托伐普坦晶体(B晶体)，以X-射线粉末图谱方法测定2θ角为：15.96，21.86，23.50度。

以X-射线粉末图谱方法测定2θ角为：13.67，14.38，15.40，15.96，16.52，18.74，19.40，21.86，23.50，27.18度。

KBr压片-透射法测定红外光谱具有下列吸收：3415，2929，2862，1655，1624，1527，1482，1446，1397，1313，1265，1094，1058，827cm^-1。

上述2θ角、红外光谱为特征峰数值。

上述所述2θ角因为仪器、方法、环境等客观因素，允许误差范围为±0.5；上述红外光谱数据因为仪器、方法、环境等客观因素，允许误差范围为±10。

上述所述的晶体，其制备方法包括但不限于下述：将托伐普坦加入二甲基甲酰中，溶解，搅拌下，加入水中，继续搅拌，过滤，干燥，即得托伐普坦晶型。

一种托伐普坦晶体(C晶体)，以X-射线粉末图谱方法测定2θ角为：15.44，18.76，21.88，23.52度；

其中以X-射线粉末图谱方法测定2θ角为：4.78，13.66，14.10，14.44，15.44，16.56，18.76，19.40，21.88，23.52，25.96，27.18，28.32，30.82，31.74，33.10度。