[发明专利]5,6,7,4′-四羟基黄酮的制备方法及其在药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药学技术领域，具体地说是以灯盏花素为原料制备5，6，7，4′-四羟基黄酮的方法。

背景技术

灯盏花Erigeron breviscapus(Vant.)Hand-Mazz又名灯盏细辛，属菊科短亭飞蓬类植物，具有活血化瘀、散寒解表、舒经活络等功效，临床常用于治疗心脑血管疾病。灯盏花素系从灯盏花全草中提取出的黄酮类有效成分，其主要成分为灯盏花乙素，此外还含有灯盏花甲素等多种成分。目前，灯盏花素在国内多个厂家已实现了大规模批量生产，并被作为原料药广泛使用，市场上销售的灯盏花素一般含灯盏花乙素在80-90％左右。灯盏花素在心脑血管疾病治疗方面的应用已有很多的文献报道，临床应用表明具有增加脑、冠状血管血流量，降低血管阻力，抗血小板、红细胞凝聚，降低血液粘稠度等作用，疗效确切。

5，6，7，4′-四羟基黄酮为灯盏花乙素的苷元，又称野黄芩素，1989年Wollenweber，E.等人[1]首次报道了从天然植物Centaurea jacea中提取、分离得到了该化合物，此后，又相继有人[2、3、4]报道了从灯盏花等不同植物中也提取、分离得到了该化合物。

虽然从上述天然植物中可以提取、分离得到5，6，7，4′-四羟基黄酮，但由于该化合物在植物中的存在量极低，兼之提取、分离方法复杂，收率低，因此采用植物提取的方法获取较大量的5，6，7，4′-四羟基黄酮基本是不能现实的。

为大规模获取5，6，7，4′-四羟基黄酮，采取人工合成或半合成方法进行制备是一种较为理想的选择。化学上，通过酸水解苷类物质来制备相应的苷元是一种较为常用的方法，5，6，7，4′-四羟基黄酮为灯盏花乙素的苷元，故可通过传统的酸水解方法由灯盏花乙素来进行制备。中国专利CN 1683357A(申请号200410033687.5)便采用了这种方法，即将灯盏花乙素在浓度为3-20％的硫酸、盐酸、磷酸或硝酸水溶液中加热反应制得灯盏花乙素苷元(即5，6，7，4′-四羟基黄酮)。采用这种方法时，由于灯盏花乙素在水中基本不溶，即使在浓度高达20％的强酸溶液中也只能部分溶解，导致原料与反应介质不能充分接触，反应属于非均相反应， 因此酸水解反应相当困难。为促进反应的进行，需将反应体系中的酸浓度提高，甚至是直接使用原酸浓度的酸，然而，在如此高浓度强酸的作用下，灯盏花乙素本身极易发生复杂的氧化、裂解、磺化或硝化等诸多副反应，使得产物杂质多，后处理困难，产品收率极低。另外，该方法由于使用高浓度强酸，对设备、安全及环保方面的要求均较为苛刻，因此，很难实现工业化大规模生产。

目前，5，6，7，4′-四羟基黄酮(即灯盏花乙素苷元)在抗心脑血管疾病和抗癌方面的药理作用和应用已有研究和报道，如中国专利CN 1657042A(申请号200410039161.8)公开了灯盏花乙素苷元在制备治疗或预防脑卒中、心脑血管疾病药物中的应用，中国专利CN1657061A(申请号200410043991.7)公开了灯盏花乙素苷元或其药学上可接受的盐类与中、西药物组方在治疗或预防心脑血管疾病药物中的应用。有文献[2]研究了5，6，7，4′-四羟基黄酮对蛋白激酶C(PKC)的抑制作用，认为5，6，7，4′-四羟基黄酮具有很强的PKC抑制作用，其PKC抑制作用明显强于灯盏花乙素等黄酮类化合物，并认为5，6，7，4′-四羟基黄酮对PKC的抑制作用属非竟争性抑制。有人对5，6，7，4′-四羟基黄酮在动物体内的药代及动力学进行了研究，认为动物口服5，6，7，4′-四羟基黄酮后的代谢产物为灯盏花乙素[5]，其药动学行为呈非线性[6]，并认为5，6，7，4′-四羟基黄酮口服易于吸收，与灯盏花乙素相比，其相对生物利用度为301.8％[7]。

目前，5，6，7，4′-四羟基黄酮在治疗老年性痴呆症、记忆衰退、糖尿病、关节炎、骨质疏松的药物应用方面的研究尚无文献和专利报道。

参考文献

[1]Wollenweber，E.et al.，Exudate falvonoids in miscellaneous Aeteraceae，phytochem.Bull.，21，19.1989。

[2]徐光，等.野黄芩苷元及其类似物对蛋白激酶C的抑制作用.上海医科大学学报，1993，20(3)，187-191。