[发明专利]灯盏花乙素注射制剂

说明书

技术领域

本发明涉及制药学中的药剂学领域。

背景技术

灯盏花即菊科植物短葶飞蓬(Erigeron breviscapus(vant)Hand-Mazz)，最早收载于《滇南本草》，1974年收入云南省药品标准(灯盏细辛(灯盏花)，滇Q/W62-1974)，1977年纳入中国药典(一部，245页)。1980年云南省药物研究所从灯盏花中提取出治疗中风及其后遗症的黄酮类成份，并研制成水针剂。1984年云南省卫生厅将从灯盏花中提取的黄酮类成份命名为灯盏花素(灯盏花素，滇Q/W696-1984)，并制订了水针剂的质量标准(灯盏花素注射液，滇Q/WS697-1984)，批准水针剂上市。灯盏花素属黄酮苷类，不溶于水，但溶于稀碱溶液(中国医学科学院药物研究所编，《中草药有效成份的研究》，人民卫生出版社1972年版，P220)。灯盏花素注射液实质上是将灯盏花素与无机碱反应生成的灯盏花素钠盐，因此，云南省药物研究所解决了灯盏花素(灯盏花黄酮类成份)不溶于水的问题。1989年以后，灯盏花素被制成铁盐、镁盐、钙盐(王兆钺，等，中草药，1989，20(2)：23~25)和碱性氨基酸盐(CN1049121C)应用于药理研究或临床。

灯盏花素溶于稀碱溶液中，当pH在8以下不会导致灯盏花素断链或氧化(自1980年至今灯盏花素注射液和注射用灯盏花素的质量标准规定的制剂pH为6~8)。然而，灯盏花素的无机碱溶液不稳定：一是非黄酮苷类的黄酮类成份随着时间的延长而聚集成絮状沉淀析出，致使制剂的澄明度不合格；二是与葡萄糖注射液(pH值3.2~5.5)等酸性药液混合使用时会析出沉淀。为解决灯盏花素注射剂的不稳定性，公开了不少专利。概括起来，这些解决灯盏花素注射剂的不稳定性的方法，是在灯盏花素注射剂中加入“稳定剂”。如ZL200410013845.0“一种稳定性提高的灯盏花素注射剂及其制备方法”所述的稳定剂是有机碱、有机酸、抗氧化剂。有机碱中的柠檬酸盐、葡甲胺、泛酸钠、L-半胱氨酸、苯甲胺、烟酰胺、硫脲、乙醇胺、脲中的一种或二种；有机酸中的柠檬酸、醋酸、草酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸中的一种或二种；抗氧化剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、L-半胱氨酸、抗坏血酸中的一种或几种。还有的用金属离子鳌合剂作为稳定剂，如ZL97101107.9“灯盏花素注射液稳定的处方和工艺过程”，将EDTA-2Na作为灯盏花素注射液的稳定剂使用，同时还公布了L-半胱氨酸、乌洛托品、焦亚硫酸钠、磷酸盐类、烟酰胺、乙醇胺、丙二醇、亚硫酸氢钠、碳酸盐或碳酸氢盐，硫脲等。ZL200410013845.0“一种稳定的灯盏花素注射液的制备方法”以ZL97101107.9为例，否定了上述一系列稳定剂，其认为“中国专利ZL97101107.9公开了一种灯盏花素注射液稳定的处方，采用一系列稳定剂，将pH值调至7.0~7.8，事实上仍不能解决稳定性问题”。ZL03141614.4提出了认为能解决稳定灯盏花素注射剂的方法：以灯盏花素为主要成份，在制备过程中加入精氨酸，并调节pH值到4.5~6.5，并将“制备过程中加入L-精氨酸，调节pH值至4.5~5.6，L-精氨酸的量为40~80mg/100ml”纳入了权利要求。

灯盏花素注射剂除了由于制剂本身不稳定，贮藏中容易析出沉淀，导致澄明度不合格外，在灯盏花素注射剂与葡萄糖注射液(pH值3.2~5.5)、葡萄糖生理盐水注射液混合使用时，如果这些制剂的pH值低于4，则在配制或输液过程中会析出沉淀，带来安全问题。