[发明专利]近临界水介质中异烟腈无催化水解同时制备异烟酰胺和异烟酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及酰胺类和羧酸类，尤其涉及一种近临界水介质中异烟腈无催化同时制备异烟酰胺和异烟酸的方法。

背景技术

异烟酰胺(Isonicotinamide；Pyridine-4-carboxylic acid amide)，CAS NO.：1453-82-3，化学名称4-吡啶甲酰胺，分子式为C₆H₆N₂O，分子量：122.12，结构式为：白色或类白色结晶性粉末，熔点155-157℃。

异烟酰胺作为医药中间体主要用于合成头孢类药物，其结构类似烟酰胺，进入细胞可起杀菌作用。以前作为二线抗结核药，与其它抗结核药无交叉耐药性，主要用于经一线药物活疗无效的病例，单用异烟酰胺易产生耐药性需与其它抗结核药物联合应用。但近年来异烟酰胺已逐渐成长为一线抗结核药，特点是对细胞内和酸性环境下抗菌活性明显增强，用于初治无效的耐药结核病患者或用于对其他药物不能耐受的患者，结核性脑膜炎等。

异烟酰胺的合成从反应原料看，可分为4-氰基吡啶水解法、烟酸脱水法、甲基戊二胺法、2-甲基-1，5戊二胺法等。从合成方法看，可分为试剂法、氨氧化水解法、微生物水解法等。工业上主要采用的方法主要是4-氰基吡啶水解法、异烟酸脱水法和微生物水解法。4-氰基吡啶水解法工艺过程因使用大量强碱催化剂而造成严重的环境污染，废液处理和催化剂回收尚不完善；异烟酸脱水法工艺耗电量大，生产成本高；微生物法虽污染物排放少，但工艺比较复杂，而且反应条件较苛刻，难以大规模工业生产。

异烟酸(Isonicotinic acid，4-Picolinic acid，Pyridine-4-carboxylic acid，CAS No.：55-22-1)，又名异尼古丁酸，化学名称吡啶-4-羧酸，分子式为C₆H₅NO₂，分子量为123.11，结构式为：白色针状结晶性粉末，无味；熔点319℃，260℃(2kPa)升华；溶于热水，微溶于冷水，几乎不溶于苯、醚等。该物质是两性化合物，既溶于酸，也溶于碱，与酸反应生成吡啶盐，与碱反应生成羧酸盐。吡啶羧酸在水溶液中都以内盐，即以两性离子的形式存在。

异烟酸是一种广泛应用的中间体，主要作为异烟肼(雷米封)、特非那丁和异烟酸酯等一线抗结核药的原料，也可作为抗腐蚀剂、电镀添加剂、感光树脂稳定剂、聚氯乙烯热稳定剂和有色金属浮选药剂等。将异烟酸与水合肼缩合、熔融脱水即可制得异烟肼，异烟肼对结核杆菌有良好的抗菌作用，疗效较好，用量较小，毒性相对较低，用于各型肺结核的进展期、溶解播散期、吸收好转期，也可用于结核性脑膜炎和其他肺外结核等，制剂有片剂、注射剂等。

合成异烟酸从反应原料看，可分为4-甲基吡啶法、烟碱法、喹啉法、2-甲基-5-乙基吡啶法等。从合成方法看，主要有液相氧化和气相催化氧化两大方法。液相氧化法又主要分为试剂氧化和催化氧化，气相催化氧化则分为氨氧化-水解法和直接催化氧化法。目前常用的合成方法主要包括高锰酸钾氧化法、硝酸氧化法、氨氧化-水解法、臭氧氧化法、电氧化法等，其中氨氧化-水解法是在工业上普遍应用的方法。

氨氧化-水解法主要是以4-甲基吡啶为原料，在以五氧化二钒为主的催化剂作用下，与氨和空气的混合物进行高温氧化，生成4-氰基吡啶，然后在碱性条件下水解得到酸。该工艺过程明显的缺点是工艺复杂，加大了设备投资，反应过程使用大量强碱催化剂造成严重的环境污染，过氧化严重，且在金属催化剂的制备、选择和回收上尚不完善。

近临界水通常是指温度在200～350℃之间的压缩液态水。水在这一区域拥有以下三个重要特性：

1)自身具有酸催化与碱催化的功能：在饱和蒸气压下，近临界水的电离常数在275℃附近有一极大值约为10^-11(mol·kg)²，其值是常温常压水的1000倍，且电离常数随压力的增加而增大，近临界水中的[H₃O⁺]和[OH^-]已接近弱酸或弱碱，自身具有酸催化与碱催化的功能，因此可使某些酸碱催化反应不必加入酸碱催化剂，从而避免酸碱的中和、盐的处理等工序；