[发明专利]乙氧基取代水飞蓟宾抑制单纯疱疹病毒的制药用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体而言，本发明涉及一个B环上乙氧基取代水飞蓟宾衍生物即化合物(±)2-[2，3-二氢-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-羟甲基-8-乙氧基-1，4-苯并二氧六环-6-]-2，3-二氢-3，5，7-三羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮]或其可药用盐在制备治疗由单纯疱疹病毒HSV-1引发的病毒感染和/或口腔溃疡药物的用途。

背景技术

单纯疱疹病毒(HSV)在全球广泛流行，在发达国家如美国其感染率为：20～40％(儿童期)、50～70％(成年期)。人类是单纯疱疹病毒的唯一宿主，该病毒直径约为120～150微米，含有DNA的核位于中间，向外依次由包膜、体被、衣壳三种同心结构组成，衣壳表面为162个壳微粒组成的3∶3∶2轴对称的20面体，在低温下可生存数月，湿热50℃及干燥90℃30分钟灭活。单纯疱疹病毒可分为I型和II型二种，I型疱疹病毒(HSV-1)主要感染腰以上部位的皮肤粘膜和器官，HSV-1主要通过呼吸道、皮肤和粘膜密切接触传播，99％的口唇粘膜、鼻前庭、眼结膜、咽喉部的炎症及疱疹，口和口周围发生的疱疹由I型疱疹病毒感染引起。

单纯疱疹病毒感染及其导致的口腔溃疡等症状易反复发作，目前尚无特效治疗方法，临床上主要的治疗措施包括局部治疗和全身治疗，西医治疗以局部用碘甘油及维生素B1、B2和维生素C口服，一般疗效不甚明显。严重、顽固的口腔溃疡则需内服激素类药品、抗菌素类药品等，使用此类药物又存在较大的毒副作用和易使病人产生耐药性和菌群失调等不足之处。如目前临床常用的单纯疱疹病毒感染治疗药物无环鸟苷即阿昔络韦，主要适用于病毒复制的原发性感染和复发性感染，对潜伏感染难以发挥作用。

中药对抗单纯疱疹病毒感染所用之外用药包括锡类散、冰硼散等外用制剂，但治疗效果不十分理想；内服药包括牛黄解毒丸、牛黄上清丸等，又对本病症无显著的针对性。近期出现的不少新的口腔含片类药物制剂如西瓜霜含片、华素片和溶菌酶含片等分别在口感、杀菌、抗炎方面有所进步，但是有些又不适于哺乳期妇女、甲状腺功能亢进患者和碘过敏者。

因此，应用现代病毒药理学技术，开发出新的治疗单纯疱疹病毒感染和口腔溃疡天然药物是十分必要的。设计出能避开核苷类抗病毒药物的副作用，且具有创新性的先导化合物骨架，进而开发出抗单纯疱疹病毒感染新药或与已上市抗HSV-1感染药物联用是本发明的目的。

随着世界范围内对传统植物药或动物药等天然医药资源研究开发的重视，学者们对天然产物这一毒副作用小的资源越发青睐，并从中筛选出多种抗单纯疱疹病毒感染的活性化合物。如已见报道的原花色素类化合物proanthocyanidindimer对单纯疱疹病毒HSV-1的半数抑制浓度IC₅₀为250微克/毫升(A.M.Baldeet al，Phytotherapy Research，4(5)，182)；生物碱类也发现了对HSV-1具强效抑制作用的化合物，如N-甲基-crotsparine对HSV-1的半数抑制浓度IC₅₀为8.3微克/毫升(A.Nawani et al，Biol. Pharm.Bull.1999，22(3)，268-274)，但是该类化合物毒性较大；近期，我国学者冯孝章等发现栀子苷具有抗单纯疱疹病毒感染的活性，其对HSV-1的半数抑制浓度IC₅₀为1120微克/毫升(崔晓兰，刘发，冯孝章，ZL 200410034038.7)；云南学者还发现鼠尾草多糖及其酯类对单纯疱疹病毒有着较强的抑制活性，其对HSV-1的半数抑制浓度IC₅₀为85.6微克/毫升，治疗指数110(赵声兰，陈朝根，李立，CN 200710065989.4)。以上均说明天然产物及其衍生物作为抗单纯疱疹病毒HSV-1活性成分的可能性。