[发明专利]氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种具有抗肿瘤的活性化合物，特别是氟苯水杨酰胺类化 合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

(二)背景技术

恶性肿瘤是严重危害人类健康的常见病之一。据最新报道，全世界有 4000多万人患恶性肿瘤，其中每年新增患者900多万、死亡700多万，我国 每年恶性肿瘤发病人数约160万、死亡约130万。目前恶性肿瘤发生与死亡 还有日趋严重的趋势，有些地区已经成为人口死亡的首要原因。因此，开 发新颖的抗肿瘤药物具有重要的意义。

氟苯水杨酰胺类化合物是一种含氟原子的化合物。由于氟原子半径 小、又具有最大的电负性，所形成的C-F键能要比C-H键能大得多，增 加了含氟有机物的稳定性；且由于氟原子的体积小，因而常认为是H原 子的非经典的电子等排体，易产生拮抗作用，即：不干扰含氟药物与相应 细胞受体间的相互作用，能在分子水平代替正常代谢药物，欺骗性地掺入 生物大分子，导致死合成。当药物分子中引入氟原子时，其电效应和模拟 效应不仅改变了分子内部电子密度的分布，而且还能提高化合物的脂溶性 和渗透性，在生物膜上的溶解性得到增强，促进其在生物体内吸收与传递 速度，使生理作用发生变化。所以，含氟药物具有用量少、毒性低、药效 高、代谢能力强等特点。

含氟药物的研究开发，主要集中在含氟芳香、杂环化合物的研究开发 上，如二氟尼柳(氟苯水杨酸)具有很好的抗炎活性。虽然二氟尼柳作为 非甾体抗炎药已经应用于临床中，但通过对二氟尼柳进行结构修饰，制备 具有抗肿瘤活性的含氟新药，具有非常重大的意义，也必将引起越来越多 的科学工作者的关注。

发明人前期研究中，制备了结构如式(I)所示的苯甲酰氟苯水杨酰 胺类化合物。

式(I)中：

R₁、R₂各自独立为H、C1～C6的烷基或取代烷基、C3～C6的环烷基、 C6～C10的芳基或取代芳基，所述取代烷基的取代基为：苯基、卤素、 硝基或C1～C3烷氧基，所述取代芳基的取代基为：卤素、硝基、C1～C3 烷氧基、C1～C3的烷基；或者R₁、R₂连接成环、与同R₁、R₂相连的N 构成C4～C10的杂环基。

(三)发明内容

本发明公开了式(I)所示化合物的医药新用途，如式(I-1)～式(I-13) 所示之一的苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用；

本发明所述的氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所 述的氟苯水杨酰胺类化合物优选为式(I-2)、式(I-3)、式(I-5)、式(I-8)、 式(I-9)、式(I-10)、式(I-11)或式(I-12)所示的化合物，更优选为 式(I-2)、式(I-3)、式(I-8)、式(I-10)或式(I-12)所示的化合物。

较为具体的，经发明人实验证实，所述的肿瘤为A549细胞株导致的 肺癌时，式(I-2)或式(I-10)所示的化合物具有较好的抗肿瘤活性，式 (I-8)或式(I-9)所示的化合物具有一定的抗肿瘤活性。

所述的肿瘤为Ishikawa细胞导致的子宫内膜癌时，式(I-2)、式(I-3)、 式(I-8)、式(I-10)或式(I-12)所示的化合物具有显著的抗肿瘤活性， 式(I-5)、式(I-9)或式(I-11)所示的化合物具有较好的抗肿瘤活性， 式(I-1)、式(I-4)、式(I-6)、式(I-7)或式(I-13)所示的化合物具有 一定的抗肿瘤活性。

本发明所涉及的氟苯水杨酰胺类化合物的制备方法，已在Bioorg & Med Chem Lett，2009，19(2)，516-519中所述，或者将氟苯水杨酸经酰氯化、 酰胺化反应而得。