[发明专利]蓬莪术环二烯的晶型A、其制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种蓬莪术环二烯的晶型A以及该蓬莪术环二烯晶型A的制备方法和该蓬莪术环二烯晶型A在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

中药莪术为姜科植物蓬莪术Curcuma phaeocaulis Val.广西莪术C.kwangsinensisS.G.Lee et C.F.Liang.和温郁金C.wenyujinY.H.chen et C.Ling的干燥根茎，含挥发油1％～2.5％。其挥发油主要化学成分为萜类化合物，如莪术醇、莪术酮、莪术烯等。经现代药理研究证明它具有一定的抗菌、抗癌活性。

莪术挥发油一直是采取水蒸气蒸馏法提取，挥发油的成分复杂。这给下一步莪术油挥发油的有效成分分离带来难度。又因为挥发油中主要有效成分是萜类，加热的温度和时间会影响有效成分，如温度过高或时间过长会引起其发生分解与转换。

蓬莪术环二烯首次由日本的Hikiw，H等人于1968年报道，其化学名称为：(5E，9Z)-3，6，10-三甲基-4，7，8，11-四氢化芳癸并[b]呋喃，英文化学名：Cyclodeca[b]furan，4，7，8，11-tetrahydro-3，6，10-trimethyl-(5E，9Z)。

化学结构式为：

分子式为：C₁₅H₂₀O           分子量为：216.15

本品的理化性质：白色结晶性粉末。无臭，无味，在无水乙醇，丙酮，氯仿中易溶，难溶于水。

蓬莪术环二烯不稳定，遇热容易分解，变黄。莪术挥发油一直是采取水蒸气蒸馏法提取，挥发油的成分复杂。这给下一步莪术油挥发油的有效成分分离带来难度。又因为挥发油中主要有效成分是萜类，加热的温度和时间会影响有效成分，如温度过高或时间过长会引起其发生分解与转换。蓬莪术环二烯是莪术挥发油中的主要成分，但目前尚没有能够大量制备该化合物的方法和简单分离方法。

在配制药物组合物过程中，药物成为一种便于操作和加工的形态是十分重要的。无论是从获得一种可以产业化的生产方法的角度，还是从后来生产含有所述活性化合物的药用组合物的角度出发，这点都是非常重要的。所述活性成分的化学稳定性、固态稳定性和储存期限也是非常重要的因素。药物和包含它的组合物应该能够有效地储存超过可评估的时间周期，所述活性成分的物理-化学特征(如它的化学组成、密度、引湿性和溶解性)没有出现显著的变化。此外，能够以尽可能纯的形式提供药物也是重要的。无定型物质在这点上可能存在问题。例如，此类物质比起结晶型物质来稳定性较差，或是纯度较低。如果可以简单地以稳定的晶型获得药物，则可解决以上问题。另外，结晶状态良好的晶型有可能在制成口服制剂后，明显增加该物质的生物利用度，改善其在体内的药物代谢动力学性质，进而增强其药理活性。

鉴于此，本发明提供一种新型的稳定的蓬莪术环二烯晶型A和蓬莪术环二烯晶型A的制备方法及应用。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种新型的稳定的蓬莪术环二烯晶型A，改良了蓬莪术环二烯的药代动力学性质，克服了采用传统的二氧化碳超临界萃取制备蓬莪术环二烯纯化工艺复杂且成本昂贵的缺陷，增强了蓬莪术环二烯的成药性。

本发明的目的之二是提供上述蓬莪术环二烯晶型A的制备方法。本发明提供一种蓬莪术环二烯晶型A，该蓬莪术环二烯晶型的晶体结构为：蓬莪术环二烯晶型A的X-射线粉末衍射图在11.4°(±0.1°)、13.4°(±0.1°)、15.3°(±0.1°)、19.6°(±0.1°)和24.6°(±0.1°)2θ具有特征峰。

蓬莪术环二烯晶型A的差热扫描特征图中在69℃有吸收峰。

本发明所述蓬莪术环二烯晶型A的制备方法包括下述步骤：

(1)使用醇类或酮类溶剂溶解蓬莪术环二烯，溶解温度为20～70℃；

(2)待晶体析出后过滤，收集晶体。

制备方法中所述的醇类溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的一种或几种，酮类溶剂为丙酮、丁酮或戊酮中的一种或几种；所述的醇类更优选乙醇，酮类溶剂更优选丙酮。

制备方法步骤中所述的溶解温度为20～70℃，优选为30～40℃，更优选为35℃。

此外本发明的目的还在于提供蓬莪术环二烯晶型A在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用，即在制药中的新应用。

蓬莪术环二烯晶型A在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用，其中肿瘤疾病具体是指卵巢癌、宫颈癌、胃癌、肝癌、白血病、肺癌、直肠腺癌、鼻咽癌等。