[发明专利]头孢克肟酸式复盐化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化工制药技术领域，涉及头孢克肟酸式复盐化合物及其制备方法。

技术背景

头孢克肟(Cefixime(Cefspan))化学名为(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亚胺)乙酰胺基]-3-乙烯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]八元-辛-2-烯-2-羧酸三水合物，结构式：

药理毒理：头孢克肟为第三代口服头孢菌素。头孢克肟对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较广泛的抗菌作用，特别是对革兰氏阳性菌中的链球菌属、肺炎球菌、革兰氏阴性菌中的淋球菌、伯雷汉氏菌属、大肠杆菌、沙雷氏杆菌属、克雷白氏菌属、变形杆菌属、流感杆菌等较其它口服头孢类有较强的抗菌能力，其作用方式为杀菌。由于头孢克肟对各种细菌所产生的β-内酰胺酶极其稳定，因而对产生β-内酰胺酶的细菌也具有优异的抗菌力。头孢克肟的作用机制主要是阻止细菌细胞壁的合成。

适应症：广谱抗菌素。对链球菌属、肺炎球菌、淋球菌、伯雷汉氏菌属、大肠杆菌、沙雷氏杆菌属、克雷白氏杆菌属、变形杆菌属、流感杆菌所引起的感染症有效。主要用于治疗支气管炎、支气管扩张合并感染、慢性呼吸道疾患继发感染、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、猩红热、中耳炎、副鼻窦炎。

中国专利公开号为CN1696134的专利公开了通过高卤酸盐制备头孢克肟的方法，以获得纯度高的头孢克肟。

中国专利公开号为CN1593423的专利公开了一种供注射用的头孢克肟药物复合物，它由活性组分头孢克肟和助溶剂按1～15∶1的重量配比，在无菌环境下充分混合配制而成，所述的助溶剂选用碱性氨基酸、碱金属或碱土金属的无机或有机酸盐。该专利介绍的是一种制剂配方。

中国专利公开号为CN1594322的专利一种头孢克肟钠药物化合物，将1摩尔的头孢克肟与2摩尔的碳酸氢钠完全反应后制备而得。

现有产品没有进一步提高，制约了原料药、制剂的质量水平的提高。

发明内容

本发明目的在于提供一种质量高、稳定性好、不良反应少的头孢克肟酸式复盐，具有以下结构通式：

其中：

M为Na⁺(钠离子)，K⁺(钾离子)，NH4⁺(铵离子)，Cs⁺(铯离子)中的一种。

Y为SO4^2-(硫酸根)，HPO4^2-(磷酸一氢根)中的一种。

本发明所述的化合物化学名为(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亚胺)乙酰胺基]-3-乙烯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]八元-辛-2-烯-2-羧酸酸式复盐，如(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亚胺)乙酰胺基]-3-乙烯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]八元-辛-2-烯-2-羧酸硫酸复盐和(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亚胺)乙酰胺基]-3-乙烯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]八元-辛-2-烯-2-羧酸磷酸复盐。

所述化合物为以下结构式中的一种：

头孢克肟硫酸氢钠

头孢克肟硫酸氢钾

头孢克肟硫酸氢铵

头孢克肟硫酸氢铯

头孢克肟磷酸二氢钠

头孢克肟磷酸二氢钾

头孢克肟磷酸二氢铵

头孢克肟磷酸二氢铯

本发明所述的头孢克肟酸式复盐的制备方法一为：将头孢克肟先与H₂Y(硫酸或磷酸)反应，制成头孢克肟酸式盐，头孢克肟酸式盐与MOR在极性溶剂中反应，浓缩，在弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢克肟酸式复盐。

反应式为

其中M、Y如上所述；