[发明专利]一种N-甲基度洛西汀的拆分方法

说明书

(一)技术领域

本专利一种N-甲基度洛西汀，即(±)N，N-二甲基-3-(1-萘氧 基)-3-(2-噻吩)丙胺的拆分方法。

(二)技术背景

度洛西汀的化学名称为(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩) 丙胺盐酸盐，是一种5-HT与NE再摄取的强效、高度特异性双重抑 制剂。临床前研究表明，度洛西汀(≥60mg/d)能平衡地抑制5-HT 和NE再摄取，显著提高大脑额叶皮层和下丘脑细胞外5-HT和NE 水平；与其他抗抑郁症药物相比，度洛西汀平衡抑制放射性配体结合 至5-HT和NE再摄取转运体，NE/5-HT比值为9，是目前该领域内 最平衡的双通道抑制剂。在抑郁症、应激性尿失禁症及糖尿病性外周 神经病性疼痛等疾病的治疗方面有广阔的应用前景。(+)N，N-二甲基 -3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺(II)作为度洛西汀的中间体，其合成技术 受到市场较大关注。其中一种采用先合成其消旋体(I)，然后进行手性 拆分的方法获得目标产物(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩) 丙胺(II)。

WO 2006045255 A1报道了消旋体(±)N，N-二甲基-3-(1-萘氧 基)-3-(2-噻吩)丙胺(I)和D-(-)-酒石酸在环醚类、C3～C6酮类或者 C1～C3醇类中进行手性拆分成功，其拆分之后的化合物(II)光学纯度 可达99％以上，但其拆分收率较低，一般为30％以下。

WO 2006126213 A1报道了采用低级醇、酯类或者醇、酯、水的 混和溶剂进行手性拆分，但在拆分收率上亦未取得突破。

WO 2007076733 A2报道了在水中与D-(-)-酒石酸或D-(-)-酒石酸 单钾盐成盐析出后，采用醚类、低级醇、酮类或者水等混合溶剂精制， 但其收率仅为20-30％。

(三)发明内容

为了解决现有技术中N-甲基度洛西汀[即(±)N，N-二甲基-3-(1- 萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺]的拆分收率不高的问题，本发明提供了一种 新的N-甲基度洛西汀的拆分方法，其光学纯度可达99％以上，且收 率可达40％以上。

本发明采用的技术方案如下：

一种N-甲基度洛西汀的拆分方法，是结构如式(I)所示的(±) N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺和D-(-)-酒石酸在拆分溶剂 中结晶析出结构如式(II)所示的(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2- 噻吩)丙胺的D-(-)-酒石酸盐，(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩) 丙胺的D-(-)-酒石酸盐经后处理即得到(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧 基)-3-(2-噻吩)丙胺，本发明所使用的拆分溶剂为C1～C5的醇和C5～C8 的烃的混合溶剂。

反应式如下：

本发明所述的C1～C5的醇可选自下列之一：甲醇、乙醇、异丙 醇、丙醇、正丁醇；优选所述的C1～C5的醇为乙醇或异丙醇。

本发明所述的C5～C8的烃选自下列之一：正己烷、正庚烷、环 己烷、甲苯、苯、二甲苯；优选所述的C5～C8的烃为甲苯。

本发明推荐所述的混和溶剂中C1～C5的醇和C5～C8的烃的体积 比为1∶0.1～10；优选为1∶0.5～2。

本发明一般控制所述的混和溶剂的体积用量以(±)N，N-二甲基 -3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺的质量计为1～30ml/g，优选5～15ml/g。

本发明一般控制拆分温度在-20～150℃，优选20～100℃。具体拆 分过程可按照如下进行：将(±)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩) 丙胺溶于拆分溶剂中，然后加入D-(-)-酒石酸，加热升温至60～100℃， 保温反应0.5～5小时，然后降温至10～40℃析晶，离心、洗涤、烘干 即得到(+)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺的D-(-)-酒石酸 盐。为促进结晶过程，本发明可在反应体系中加入少许晶种。

所述的(±)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺与D-(-)- 酒石酸的投料摩尔配比一般在1∶0.1～10，优选1∶0.4～1.5。