[发明专利]8-苄基-2,8-二氮杂双环【4,3,0】壬烷及其手性异构体的还原方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷及其手性异构体的还原方法。

二、背景技术

(S，S)-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷结构如式(III)所示，是第4代氟喹诺酮类抗菌药莫西沙星的关键中间体，莫西沙星抗菌谱广、耐药率低，对常见的呼吸道病原菌具有很强的抗菌活性，且半衰期长，组织穿透力强，肝、肾双向排泄，其有良好的药代动力学特性及良好的安全性和耐受性，每日1次服用方便，是治疗COPD及AECB较为理想的新一代喹诺酮类抗菌药。莫西沙星化学名称为1-环丙基-7-(S，S)-2，8-重氮-二环[4，3，0]non-8-yl-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3喹啉羧酸，临床用其盐酸盐，于1999年12月获得美国FDA批准上市。1997年在我国申请临床研究。2001年上市使用。德国拜耳公司早在1993年初就申请了莫西沙星的化合物专利CN93100215，文中提到了关于(S，S)-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的合成方法，文中采用先对8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷经D-酒石酸或者L-酒石酸化学拆分后得到光学纯度为96.6％的(1S，6R)8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷(I)的D-酒石酸盐，经游离后再用氢化铝锂还原得到(S，S)-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷。

反应式如下：

同样是德国拜耳公司申请了分案专利CN97108773，文中采用先用氢化铝锂还原8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷得到消旋体8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷，然后采用D-酒石酸或者L-酒石酸化学拆分的手性的(S，S)-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷。

反应式如下：

以上两种方法都涉及一个还原步骤，且都是采用氢化铝锂作为还原剂，由于氢化铝锂价格较贵，且使用存在危险性，不利于产业化生成，从而缺乏市场竞争力。因此有必要开发一种新的还原方法。

三、发明内容：

本发明要解决的技术问题在于提供一种8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷及其手性异构体的还原方法，以避开氢化铝锂的使用，降低生产成本，提高了生产安全性，为产业化提供了一条有竞争力的合成路线。

为解决上述技术方案，本发明采用如下技术方案：

一种8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷及其手性异构体的还原方法，所述的方法是以结构如式(I)所示的8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷或者结构如式(II)所示的(1S，6R)-8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷为原料，采用金属硼氢化物/BF3还原体系进行还原，得到相应的产物：结构如式(IV)所示的8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷或者结构如式(III)所示的(S，S)-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷；

本发明所述原料中，式(I)化合物为外消旋体，式(II)为手性化合物，式(I)和式(II)化合物通过相同原理的还原反应得到对应的还原产物。