[发明专利]一种富马酸喹硫平的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药领域，确切地说是一种富马酸喹硫平的制备工艺。

背景技术

富马酸喹硫平是新一代非典型性精神病药，由英国Zeneca公司于1997年11月首次在英国上市，临床作为精神分裂症的一线药物。富马酸喹硫平的化学名为11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓半富马酸盐，由喹硫平与富马酸成盐制得，其化学结构式如下：

富马酸喹硫平的制备方法，文献报道由多条合成路线可以制备：

1、欧洲专利EP282236报道，以2-氨基二苯硫醚和氯甲酸苯酯为起始原料，经两步反应得到中间体二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-(10H)酮，再与氧氯化磷氯化后与哌嗪缩合得到中间体11-哌嗪基-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓，最后与2-氯乙氧基乙醇缩合，与富马酸成盐得到富马酸喹硫平。该路线总收率为49.1％，由于制备中大量使用了氧氯化磷(使用量为二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-(10H)酮的14.8摩尔倍数)，产生大量的含磷废水，给环境治理造成极大压力；另外，由于步骤较长，收率也比较低。

EP282236的合成路线

2、欧洲专利EP240228报道的路线与EP282236路线不同的是，氯化反应的中间产物11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓直接与侧链1-(2-羟乙氧基)乙基哌嗪缩合得到喹硫平，总收率64.8％。虽然收率有所提高，但路线中氯化反应一步同样需大量使用氧氯化磷，同时，氯化产物需要以固体形式分离出，这对极不稳定的氯化产物造成很大的质量隐患；另外，路线中使用了极度易燃易爆的低沸点溶剂乙醚和二氯甲烷，生产上安全隐患较大。

EP240228的合成路线

3、专利WO2005014590报道的路线是以氯化产物11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓与1-(2-羟基)乙基哌嗪缩合，得到11-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓，再与羟基受保护的氯乙醇化合物缩合并在酸性条件下脱去保护基团得到喹硫平，总收率以11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓起始计算为55％。该路线因需要脱去保护基而步骤增加，降低了总收率，路线中依然采用传统氯化试剂，氯化产物同样需要分离再进入下步反应，这对极不稳定的氯化产物造成很大的质量隐患；路线中多次用到甲苯和甲醇、丁酮和甲醇等混合溶剂，增加了制造成本和环境治理成本。

WO2005014590的合成路线

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种选用固体三光气作为氯化试剂的富马酸喹硫平的制备工艺，以减少环境污染，简化操作，缩短生产周期，降低生产成本，稳定产品质量。

为此，本发明采用的技术方案如下：一种富马酸喹硫平的制备工艺，以目前工业化已成熟的市售工业品二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-(10H)酮为起始原料，包括以下步骤：

①固体三光气与原料二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-(10H)酮在碱性物质和有机溶剂中反应，制得含氯化物的有机溶剂。

本发明选用以固体三光气作为氯化试剂制备富马酸喹硫平，替代了已有文献方法中常用的三氯氧磷、五氯化磷、氯化亚砜等传统氯化试剂，避开了这些试剂的强腐蚀性、强刺激性、投料操作不便、给环境造成严重污染等一系列问题。在三光气与二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-(10H)酮的反应中，不需要高温回流，反应时间短，操作简便，三光气发生氯化反应后生成副产物二氧化碳，可直接排放，安全可靠，经济环保，因此，采用三光气作为氯化试剂生产富马酸喹硫平，是一种非常有前途的合成路线。

②氯化物存在于有机溶剂中无需分离，直接与1-(2-羟乙氧基)乙基哌嗪在缚酸剂存在下缩合得到喹硫平自由碱。

本发明的第二步反应是以第一步含氯化产物的有机溶剂经水洗干燥等简单处理后即投入反应，无需分离提纯出氯化产物，对于极不稳定的氯化产物缩短了中间环节，极大地提高了氯化产物的质量和利用率，使本发明的收率明显高于文献报道。

③喹硫平自由碱再与富马酸成盐得到目标产物富马酸喹硫平。

所述的氯化反应中，三光气∶二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-(10H)酮的摩尔比为(0.335～0.5)∶1，反应温度为-5～40℃，反应时间为2～4.5小时。