[发明专利]一种注射给药的环孢素药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种以环孢素为活性成分的注射给药的药物组合物，具体涉及以环孢素为 活性成分的注射液和注射用冻干粉针剂药物组合物。

背景技术

环孢素是真菌代谢产生的含11个氨基酸的环状多肽，能延长皮肤、心脏、肾脏、胰腺， 骨髓，小肠和肺等同种异体移植器官和组织的存活，是第三代高效免疫抑制剂。研究表明， 环孢素可抑制与细胞相关的反应，皮肤的迟发性过敏，抗宿主移植疾病和T细胞依赖性抗 体的产生，临床广泛应用于预防和治疗器官移植和骨髓移植后的排斥反应和移植物的抗宿 主病。同其他免疫抑制剂相比，环孢素仅仅具有非常低的骨髓毒性。

此外，在临床上，环孢素还可应用于血液系统疾病，如再生障碍性贫血和特发性血小 板减少性紫癜的治疗，还可应用于非血液系统疾病，如肾病综合征、I型糖尿病、哮喘、银 屑病、类风湿性关节炎、心肌顿抑、溃疡性结肠炎、肺结节病、扁平苔藓、巴特综合征、 贫血、获得性血友病、眼色素层炎、嗜酸性筋膜炎以及真菌感染等疾病的治疗。

然而，随着环孢素制剂在临床上的长期使用，不得不考虑其潜在的严重毒副作用，特 别是对肾的副作用。另外，环孢素制剂口服给药时，其生物利用度通常较低，仅有35％左 右。环孢素具有强的疏水性，水溶性差，难于加工成高生物利用度的口服给药制剂，同时 也难于加工成低毒副作用的静脉注射剂。目前，上市销售的环孢素注射液存在许多缺陷， 主要缺陷是用大量的非离子表面活性剂Cremophor EL(聚氧乙基蓖麻油)和乙醇来增溶， 存在严重的潜在过敏反应，在临床应用时，必须预先采取预防过敏反应的措施。因此，现 行环孢素注射液临床用药的顺应性和方便性均差。采用其他制剂技术制备的环孢素注射液 和/或环孢素冻干制剂，往往存在稳定不高、用临床常用稀释剂无法获得符合注射剂要求的 澄清透明溶液等技术问题。因此，同时解决环孢素注射剂存在的过敏反应、稳定性和溶解 性是本领域的一个技术难题。

针对环孢素口服给药的不足，有许多相关的研究发明。然而，针对现行上市环孢素注 射液存在的缺陷，相关的研究发明则较少。

CN1204261公开了包含活性成分环孢素、聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸和含有一个或两 个羟基的C₂～C₃-醇的一种硬胶囊药物组合物。CN1496742公开了包含活性成分环孢素、聚 乙氧基化饱和羟基脂肪酸和脂肪酸的单、二和/或三甘油酯的混合物的一种口服给药的药物 组合物。CN1204261和CN1496742公开的发明是以环孢素口服制剂的要求，针对口服给药 生物利用度不高的缺陷，解决了相应的问题，但是，并不符合注射剂的要求，也不能解决 环孢素注射剂存在的诸如稳定性、复溶性等许多问题。

DE-OS3924207公开了一种静脉给药的含环孢素制剂，其中包含具有在分子上键合的羟 基脂肪酸部分的一种或多种聚乙二醇衍生物与作为共溶剂的一种或多种醇。以聚乙二醇衍 生物形式的优选表面活性剂是聚乙二醇-600-12-羟基-硬脂酸酯。但是，该发明仍然没有根本 解决环孢素注射液存在稳定性和复溶性问题，迄今没能得到临床应用。因此，目前在临床 上获得广泛应用的环孢素注射液，仍然是用大量非离子表面活性剂Cremophor EL(聚氧乙 基蓖麻油)和乙醇进行增溶，存在严重的过敏反应问题。

近年来，针对环孢素注射液存在的诸多问题，已有多篇文献报道采用现代制剂技术将 其制备成纳米粒、脂质体等制剂，但这些制剂存在制备工艺复杂、成本高、稳定性差等缺 陷，还难成为市场可接受的产品。因此，开发毒副反应小、生产工艺简单、生产成本低、 稳定性高、溶解性好、贮藏运输方便和临床应用依从性高的环孢素注射剂，是本领域技术 人员期待解决的问题。

发明内容

针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的是提供一种不含聚氧乙基蓖麻油 Cremophor EL的注射给药的环孢素药物组合物，克服现有环孢素注射液存在的严重毒副作 用等不足，解决现有技术无法解决的环孢素注射剂所存在的稳定性和复溶性问题，为广大 患者提供一种毒副作用小、生产工艺简单、成本较低、稳定性高、溶解性好、储藏运输方 便、临床用药依从性高的环孢素注射剂。

本发明采用的技术方案是：一种注射给药的环孢素药物组合物，包含：(a)作为活性成 份的环孢素，(b)作为增溶剂的聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)，(c)作为助溶 剂的醇类或酯类，和(d)作为溶剂的注射用水。