[发明专利]α，α-氟氯芳甲基膦酸酯及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机化合物，特别涉及α，α-氟氯芳甲基膦酸酯，还涉及α，α-氟氯芳甲基膦酸酯的制备方法。

背景技术

近年来，α-氟膦酸酯(包括α-氟单取代和α，α-二氟双取代)因具有与母体磷酸酯相似的结构和电子效应以及广泛的生物学活性，可作为螯合物配体、代谢物探针和酶抑制剂使用，在有机化学、生物学和医药学领域受到日益关注(Frank AW.J Org Chem，1965，30，3663；Fonong T et al.J Anal Chem，1983，55，1089；Halazy Set al.J Am Chem Soc，1991，113，315；Martin SF et al.J Org Chem，1994，59，4821；Yao ZJ et al.Bioorg Med Chem，1998，6，1799；Liu DG et al.Bioorg Med Chem Lett，2003，13，3005；Wang G et al.J Med Chem，2004，47，6902)。

同时，人们尝试着对其进行结构改造，以寻找高效、安全的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatases，PTPs)催化蛋白质分子中特定位点的磷酸化酪氨酸残基去磷酸化反应，在调控细胞生命活动中起着重要作用，其生理功能与诸多人类疾病有密切关系，如癌症、神经系统疾病、糖尿病和肥胖等，已成为治疗上述疾病的良好靶标。本发明人在PTPs活性探针库的前期研究中设计了α，α-氟氯芳甲基膦酸酯作为PTPs探针并进行了结构建模分析，结果显示，α，α-氟氯芳甲基膦酸酯作为PTPs抑制剂和磷酸模拟物具有独特的优势。但迄今为止，α，α-氟氯芳甲基膦酸酯及其制备方法国内外均未见报道。

发明内容

有鉴于此，为克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种α，α-氟氯芳甲基膦酸酯，可能具有潜在的PTPs抑制活性，也可作为α-氟磷酸酯的合成中间体。

为达到此目的，在本发明的第一方面，提供了一种α，α-氟氯芳甲基膦酸酯，具有如下通式(I)：

式中，R¹为氢、卤素、硝基、氰基、C₁～C₁₀烷基、-OR³、-COOR³、-CONR³R⁴、-SR³、-SO₂R³、-SO₂NR³R⁴、-NR³R⁴、-NR⁴COR³或-NR⁴SO₂R³；R³和R⁴独立地为C₁～C₈烷基，C₁～C₈烷基可以被一个或多个苯基所取代；R²为甲基、乙基、异丙基、丁基或苄基。

进一步，R¹为氢、卤素、硝基、氰基、C₁～C₁₀烷基、-OR³或-COOR³，R³为C₁～C₈烷基，C₁～C₈烷基可以被一个苯基所取代；

进一步，R²为甲基或乙基；

进一步，选自下列化合物中的一种：

α，α-氟氯苯甲基膦酸二乙酯，

α，α-氟氯-(4-氟)苯甲基膦酸二乙酯，

α，α-氟氯-(4-氯)苯甲基膦酸二乙酯，

α，α-氟氯-(4-溴)苯甲基膦酸二乙酯，

α，α-氟氯-(2-硝基)苯甲基膦酸二乙酯，

α，α-氟氯-(3-硝基)苯甲基膦酸二乙酯，

α，α-氟氯-(4-硝基)苯甲基膦酸二乙酯，

α，α-氟氯-(4-氰基)苯甲基膦酸二乙酯，

α，α-氟氯-(4-甲基)苯甲基膦酸二乙酯，

α，α-氟氯-(4-甲氧基)苯甲基膦酸二乙酯，

α，α-氟氯-(4-苄氧羰基)苯甲基膦酸二乙酯。