[发明专利]非那雄胺的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学合成药物的工艺，具体地讲，是一种非那雄胺的合成工艺。

背景技术

非那雄胺，英文名称：Finasteride，化学名称：N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-酰胺。非那雄胺为一种4-氮杂甾体化合物，它是睾酮代谢成为更强的二氢睾丸酮过程中的细胞内酶-II型5a-还原酶的特异性抑制剂。而良性前列腺增生或称作前列腺肥大取决于前列腺内睾酮向二氢睾丸酮的转化。本药能非常有效地减少血液和前列腺内的二氢睾丸酮，减轻前列腺重量，增加尿流率，对尿路梗阻和并发症有明显的改善作用，使前列腺症状积分明显下降，适用于治疗已有症状的良性前列腺增生症(BPH)。目前非那雄胺合成工艺主要有以下几种：

(1)以3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸为原料，氧化切断4位双键后氨解，得到3-羰基-4氮杂-5-雄甾烯-17β-羧酸，再还原得到3-羰基-4氮杂-5-雄甾烷-17β-羧酸；为使后续的酰胺化反应更容易进行，先用2，2′-二硫吡啶进行酯化，生成3-羰基-4氮杂-5-雄甾烷-17β-甲硫羟酸(2-吡啶基)酯；再于四氢呋喃中与叔丁胺进行酰胺化反应，得到N-叔丁基-3-羰基-4氮杂-5-雄甾烷-17β-甲酰胺；最后用苯亚硒酸酐氧化脱去1，2位的氢得到非那雄胺。该合成工艺氢化还原5，6-双键时采用昂贵的PtO₂作为催化剂；1，2-脱氢时采用昂贵的苯亚硒酸酐作氧化剂，成本较高。

(2)以3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸甲酯为原料，再氧化开环、氨解、然后以醋酸为介质，铂催化选择性加氢，得到3-羰基-4氮杂-5-雄甾烷-17β-羧酸甲酯；再用苯亚硒酸酐氧化脱氢、水解后产物用2，2′-二硫吡啶进行酯化，再于四氢呋喃中与叔丁胺进行酰胺化反应得到非那雄胺。该合成工艺在氧化开环时需要低温，和合成工艺(1)一样氢化还原5，6-双键时采用昂贵的PtO₂作为催化剂；1，2-脱氢时采用昂贵的苯亚硒酸酐作氧化剂，且收率低，纯度差，需柱色谱分离。

(3)以3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸为原料，先把17位的羟基转化为酰胺，再改造A环，A-4位引入氮杂原子制得N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺后，再以苯硒酸酐脱氢制得非那雄胺。该合成工艺除使用了昂贵的苯亚硒酸酐作氧化剂外，最大的缺点是草酰氯容易与3-羰基-4-氮杂甾体化合物发生反应生成杂质，收率低，成本高。

(4)以雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸为原料，经开环、闭环、氢化、脱氢、酰胺化等六步反应合成非那雄胺，总收率12-14％。该合成工艺采用的氨气/乙二醇闭环，需密闭高温反应；采用二氧化铂高压催化加氢法，对设备要求高，副产物多，催化剂昂贵；脱氢采用苯亚硒酸酐与三苯基膦，试剂昂贵，对环境伤害大；同时由于副反应较多，分离纯化复杂造成成本居高不下。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种线路短、收率高、操作简便、成本低廉的非那雄胺合成工艺。

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案为：

以3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸甲酯为起始原料，合成路线如下所示：

具体反应步骤为：

(a)3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸甲酯在叔丁醇-碳酸钠水溶液体系中，与高碘酸钠和高锰酸钾进行氧化开环反应，制取5-羰基-17β-羧酸甲酯-A-失碳-3，5-开裂-雄甾-3-酸I；

(b)步骤(a)得到的I与等摩尔或过量铵盐进行合环反应制取3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-羧酸甲酯II；

(c)步骤(b)得到的II与氢气在催化剂存在下进行催化氢化还原反应，制取3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯III；

(d)步骤(c)得到的III在催化剂、碱存在下与叔丁胺进行酰胺化反应，制取N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-酰胺IV，所用催化剂为叔丁胺的硫酸盐或盐酸盐或醋酸盐，或溴化四丁基铵或氯化四丁基铵或氟化四丁基铵；

(e)步骤(d)得到的IV进行氧化脱氢反应，制取最终产物非那雄胺V。

作为本发明的优选实施例，反应步骤(a)中，高锰酸钾与高碘酸钠的摩尔数之比为1：1～200。

作为本发明的另一优选实施例，反应步骤(b)中，I与铵盐在冰醋酸中进行合环反应，所用铵盐为醋酸铵或氯化铵或硫酸铵。

作为本发明的另一优选实施例，反应步骤(c)中，所用催化剂为钯含量10％的钯炭催化剂。