[发明专利]盐酸格拉司琼微乳凝胶剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸格拉司琼微乳凝胶剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

癌症是威胁人类健康和生命的重要因素之一，而放化疗作为癌症治疗的首选方法已被越来越多的病人所接受，但放化疗常伴随一些副作用，尤以消化道反应最为常见，75％以上的放化疗病人均会出现不同程度的恶心、呕吐。严重呕吐会导致水电解质失衡、营养缺乏，削弱机体自身抵抗力，直接影响了放化疗的疗效和病人的生活质量。

临床上，吩噻嗪类药物、多巴胺拮抗剂、抗组胺药可控制恶心呕吐，但是这些药物有严重的神经中枢抑制或锥体外系不良反应。自葛兰素史克公司1987年开发出第一代高选择性5-HT₃受体拮抗剂昂丹司琼以来，很多5-HT₃拮抗剂的衍生物相继问世，由于此类药物选择性高、疗效好、不良反应少，已成为国内外止吐药市场的主流。

在止吐药物方面，特别是5-HT₃受体胺拮抗剂类药物的用药选择上，以昂丹司琼和格拉司琼为主。临床上，格拉司琼因用药剂量小、起效快、控制急性呕吐优于昂丹司琼，其半衰期比昂丹司琼约长2倍，止吐效果强5～11倍，已被列入“国家基本医疗保险药品目录”，是一种较为经济的抗肿瘤辅助用药。

盐酸格拉司琼(granisetron hydrochloride，GH)是一种具有高度选择性5-HT₃受体拮抗剂，由葛兰素·史克公司开发，主要剂型为注射剂，商品名为“康泉”。1991年在南非首次上市，1993年12月获得FDA批准在美国上市，随后在欧美多国上市。用于肿瘤化疗、放疗引起的恶心、呕吐的药物。经过广泛临床应用后，1995年美国北卡罗来纳大学医院修改了《预防急性化疗诱发的恶心和呕吐指南》，GH口服剂开始用于临床。1999年7月通过美国FDA许可，GH片剂开始用于放疗引起的恶心呕吐症，成为一种较为经济的抗肿瘤辅助用药。2000年罗氏公司接手GH后，其商品名为“凯特瑞”(Kytril)，经过临床研究，罗氏公司又申请了新的适应症，2002年8月获得美国FDA的批准，注射剂用于手术后恶心和呕吐的治疗。我国卫生部1995年批准天津中美史克公司生产GH，主要有静脉滴注针剂、口服片剂。1997年我国批准宁波市天衡制药厂生产GH原料药、注射剂和片剂。到2002年底，我国拥有GH新药生产批件企业共23家。目前国内已有GH分散片及其胶囊上市。

临床上，GH口服主要存在首过效应强、患者因胃肠道反应而服药困难，注射剂顺应性差且造成创伤等问题。因此，GH的透皮给药制剂已受到关注。目前已有格拉司琼巴布剂的有关专利CN1771918和经皮吸收贴剂的有关专利CN101455650。

微乳是由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例白发形成的一种外观澄明、各向同性、热力学及动力学稳定的液-液分散体系。近年来，微乳作为一种新型的透皮给药系统，与一般制剂如水凝胶、乳剂、混悬剂等相比，具有更高的载药量和更强的透皮能力。其特点是：①粒径小(通常小于100nm)、黏度低、时滞短、透皮速率高。②制备方法简单易行，生产效率高，成本低，质量稳定，易于工业化。③既具有亲脂性又具有亲水性，与角质层的细胞间脂质双分子层有更高的相容性，可携带药物穿透角质层进入体循环而发挥全身治疗作用。④对于难溶性药物，微乳通过增加药物溶解度，可显著提高载药量，促进药物透皮吸收；对于离子型或水溶性大分子药物，微乳可作为良好的透皮吸收载体，促进药物透皮吸收。⑤还可降低某些药物的皮肤刺激性。⑥同时具有作用平缓、血药浓度更加平稳等优点。

微乳能显著提高药物的透皮量，是药物的优良载体，但微乳较低的黏度使其在外用透皮给药制剂中的应用受到影响，单独应用微乳制剂时，很难使药物在皮肤表面滞留较长时间，影响给药的剂量，导致药物的实际应用受到影响。为了提高微乳的黏度，增加其在皮肤表面的黏附性，本发明将空白凝胶加入微乳中制成微乳凝胶剂，该制剂呈半固体状，有利于药物的经皮渗透，同时也提高了制剂的稳定性。

综上所述，为了避免首过效应，增强疗效，提高患者顺应性，方便临床使用，本发明采用了生物相容性好的辅料，首次将GH制备成GH微乳凝胶剂。

发明内容

本发明的目的是针对上述问题，提供一种GH微乳凝胶剂及其制备方法，以提高GH的透皮速率、透皮量以及其制剂的稳定性。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：