[发明专利]一种固相氧化环合合成特利加压素的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种多肽的合成方法，特别是固相氧化环合合成多肽类化合物特利加 压素的方法。

背景技术

特利加压素是一种新型的人工合成的长效血管加压素制剂，它是一种前体药物， 本身无活性，在体内经氨基肽酶作用，脱去其N末端的3个甘氨酰残基后，缓慢“释放” 出有活性的赖氨酸加压素，因此特利加压素相当于一个能以稳定速率释放出赖氨酸加 压素的储藏库。

特利加压素分子式为：Gly-Gly-Gly-c[Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys]-Pro-Lys-Gly-NH₂

目前国内和国外虽然有关于特利加压素合成工艺的报道，也多是液相合成或者固 液结合合成工艺。固液结合合成工艺反应时间长，总收率低，一般为20％左右，操作 复杂，氧化反应废液过多，不利于工业生产、应用价值不高。

发明内容

本发明的目的是提供一种加快反应时间，提高了总收率的特利加压素合成工艺。

本发明提供一种固相氧化环合合成特利加压素的方法，包括以下步骤：

1)用Fmoc-Gly-OH和氨基树脂，得到Fmoc-Gly-氨基树脂；

2)将Fmoc-Gly-氨基树脂逐一偶联得到线性特利加压素-氨基树脂；

3)线性特利加压素-氨基树脂采用碘固相氧化环合合成特利加压素-氨基树脂；

4)对特利加压素-氨基树脂进行裂解切割得到特利加压素的粗肽；

5)粗肽经过纯化、转盐、冻干得到醋酸特利加压素。

其中：

步骤1)中所述的氨基树脂为RinkAmide树脂、RinkAmide-MBHA树脂、 RinkAmide-BHA树脂、RinkAmide-AM树脂或Sieber树脂，优选Sieber树脂。因为Sieber 树脂具有较其他几种树脂偶联第一个氨基酸更高的偶联率，同时在最后的肽树脂裂解 切割时更容易。Fmoc-Gly-氨基树脂的制备优选如下操作：将氨基树脂加入反应柱中， 加入DMF溶胀，溶胀结束，用20％六氢吡啶的DMF溶液脱Fmoc两次，每次10-20 分钟，然后用DMF洗六次，将Fmoc-Gly-OH、HOBt和DIC用DMF溶解后加入至上 述反应柱中，室温下氮气汩泡60分钟，反应完成，真空抽去反应液，用DMF洗三次， DCM洗三次，甲醇收缩三次。