[发明专利]一种他克莫司注射制剂

说明书

【技术领域】

本发明涉及一种注射制剂，特别涉及一种具有免疫抑制活性的他克莫司(Tacrolimus)注射制剂。

【背景技术】

一、他克莫司药物制剂背景

本发明所述他克莫司，英文名为：Tacrolimus，其化学名称为：[3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26a-六-癸氢-5，19-二羟基-3-【2-(4-羟-3-甲氧环已基)-1-甲基乙烯基】-14，16-二甲氧-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15，19-环氧-3H-吡啶并【2，1-c】【1，4】氧杂氮杂环二十三碳烯-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，一水合物。国外部分有关文献及专利将他克莫司称作FK-506，现今我国食品药品监督管理局批准的通用名为：他克莫司。

他克莫司是由日本藤泽制药公司于1982年提取的一种真菌代谢产物。其具有免疫抑制活性，以他克莫司制成的注射液和胶囊剂是强效的免疫抑制剂，适用于防治器官移植后的排斥反应。在分子水平，他克莫司的免疫抑制作用是由细胞质内与之结合的蛋白FKBP12介导的。FKBP12使得他克莫司进入细胞内，并形成复合物，该复合物竞争性地与钙调素特异性地结合并抑制钙调素，后者介导T细胞内-钙依赖性抑制性信号传递系统，从而阻止一系列淋巴因子基因转录。其抑制细胞毒淋巴细胞的形成，移植排斥反应主要是由后者引起。抑制T细胞活化及TH细胞依赖性的B细胞增殖，以及淋巴因子的生成如白细胞介素2，白细胞介素3及β-干扰素，以及白细胞介素-2受体的表达。体内研究表明，他克莫司注射液和胶囊剂对肝和肾移植均有效。

目前市场上已有的以他克莫司为有效活性成份的药物制剂有注射液、胶囊和软膏三种。他克莫司注射剂和他克莫司胶囊剂用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应及治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。他克莫司软膏用于因潜在危险而不宜使用传统疗法、或对传统疗法反应不充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎患者，作为短期或间歇性长期治疗。

二、他克莫司注射剂研发背景

在临床上，他克莫司注射剂适用于不能接受口服给药或需要在短期内达到较高血药浓度、迅速起效的患者。因此，他克莫司注射剂在临床治疗上仍然是口服制剂无法代替的。但将他克莫司制成注射剂需要克服的问题是其不溶解性。由于他克莫司易溶于有机溶剂(例如，甲醇、乙醇或丙酮)，而几乎不溶于水，因此目前已有的他克莫司注射液配制都是采用非水溶剂(例如，无水乙醇)。但即使采用了溶解性较好的无水乙醇作为溶解他克莫司的溶剂，仍然达不到临床治疗所需要的规格浓度(每1毫升溶剂含5mg他克莫司)，参考临床上已采用的他克莫司注射液的给药方法，该注射液在使用前还需用5％的葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液(亦称生理盐水)进行稀释，并且稀释液浓度控制在0.004-0.1mg/ml。因此，要使本发明达到上述临床使用要求，他克莫司注射剂配制的技术关键在于找到适宜的表面活性剂以增加他克莫司在无水乙醇、5％葡萄糖注射液或生理盐水中的溶解性。

所述的表面活性剂是指具有固定亲水、亲油基团的化合物，由于两亲性基团集中在固体药物或液体药物的表面，能降低两种不相混合物的表面或界面张力的物质。表面活性剂在18世纪初已开始应用于药学中，最初在医药方面应用很少，进展缓慢，在工业方面应用较广。但在医药方面的应用近百年才有发展，特别近40年来随着化学合成工业的兴起，有了较快的发展。表面活性剂的品种逐渐增多，19世纪80年代至90年代更有飞跃发展，目前在药学中已作为增溶剂、乳化剂、助悬剂、抗氧化剂、渗透剂、清洁去污剂、消毒防腐剂、减低表面张力剂等应用，在新剂型、药物分析、药物合成等药学各专业学科中已广泛应用。然而，由于每种表面活性剂具有不同的物理值(physical value)，如亲水亲油平衡(HLB)和临界胶束浓度(CMC)，在应用领域中具有不同特点，因此认为选择适当的表面活性剂以制备他克莫司注射液十分困难。

日本藤泽制药公司研制生产并在中国、日本、美国等国上市的他克莫司注射液，其采用的表面活性剂是聚氧乙烯60氢化蓖麻油(Polyoxyl 60Hydrogenated Castor Oil，以下简称HCO-60)，每毫升他克莫司注射液中含200mg HCO-60，该配方信息已公开但未申请专利。