[发明专利]甘草次酸、甘草酸在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及甘草次酸、甘草酸在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用。

背景技术

肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是一种以弥漫性肺炎和肺泡结构紊乱并最终导致肺间质纤维化为特征的疾病，是一类临床上称为间质性肺病共有的一种严重的病理特征。间质性肺病可包括原发于肺的、伴随系统性风湿性病发生的、药物或者放射等治疗引起的、伴随环境或职业发生、伴随肺血管发生、肺泡淤积性疾病和遗传性疾病等七大类。按其发病原因可以分成特发性和继发性两类。其共同的特征是先由各种原因所致的炎症损伤正常的肺泡结构，即产生肺泡炎；代之以胶原疤痕组织累积修复该损伤，即产生纤维化而使肺组织逐渐丧失正常呼吸功能，产生呼吸困难、缺氧等症状，最终导致呼吸衰竭。各种原因引起的肺纤维化尤其是特发性的肺纤维化近年来其发病率呈不断上升的趋势。确诊后平均生存时间仅2～3年，5年病死率高达65％。

目前认为，肺泡炎可能自限或经治疗而好转或痊愈，但在急性炎症基础上发展的组织纤维化，此阶段即无法逆转，甚至继续发展。故而延缓或阻止纤维化的发展，是治疗肺纤维化的重点。肺纤维化目前常用的治疗是长期使用糖皮质激素，但常常只能缓解症状，对于生存延长没有影响。而长期大量的口服糖皮质激素将带来严重的副作用，病人可能出现高血压、糖尿病、胃溃疡、股骨头坏死等严重并发症，也可能因为免疫力低下而并发严重的肺部或全身感染而死亡。

另一方面，近年来由于肺癌，食道癌的发病率较高，放射治疗已经成为成为这些肿瘤治疗的重要手段，然而放射线常不可避免地引起急性放射性肺损伤，进而过渡到慢性纤维化。此副作用大大制约了胸部肿瘤的放射治疗剂量和疗程，影响治疗的效果。且一旦发生放射性肺纤维化就很难逆转，目前尚无明确疗效的药物，反而使肿瘤病人产生的新医源性疾病，甚至成为其死因。

甘草次酸、甘草酸是甘草中最重要的有效成分，其中甘草酸在体内可代谢为甘草次酸。甘草次酸、甘草酸具有抗炎、抗病毒和保肝解毒及增强免疫功能的作用。由于甘草次酸有类固醇样的抗炎作用和肾上腺皮质激素样药理作用而无严重不良反应，临床上被广泛应用于治疗各种慢性肝炎、改善肝功能异常，荨麻疹等，还具有抗癌防癌、干扰素诱生剂、细胞免疫调节剂等功能。但甘草次酸、甘草酸防治肺纤维化(PF)的作用尚未见报道。

发明内容

本发明的目的是要解决现有技术存在的问题，提供一种甘草次酸或甘草酸在制备抗肺纤维化药物中的新应用。所述的肺纤维化为放射性肺纤维化、药物性肺纤维化、细菌性肺纤维化、病毒性肺纤维化或其他肺纤维化。

本发明的目的还提供含有有效量的甘草酸或甘草次酸的治疗肺纤维化的药品或保健品、食品或食品添加剂。

本发明所采用的甘草酸、甘草次酸是甘草中最重要的有效成分，为现有技术可获得的产品或采用市售产品，均为食品级或药品级的产品。

本发明采用口服给予甘草次酸20～60mg/kg，每日一次，连续一周后改用隔日一次，连续四周或者八周，对15Gy全肺照射所致的放射性肺损伤小鼠进行治疗试验。病理分析结果显示经甘草次酸治疗后，能抑制放射损伤所致的肺部炎性细胞浸润及浆液渗出，减少肺损伤程度；改善在照射后7个月羟脯氨酸含量，与模型组相比具有显著性差异。

另外，目前研究发现在组织纤维化过程中，有许多细胞因子参与其中，如白细胞介素1α(IL-1α)、肿瘤坏死因子-α(T NF-α)、血小板第四因子(PF4)、P选择素(P-selection)、L选择素(L-selection)、淋巴细胞趋化因子(lymphotactin)、VACAM-1等。实验结果显示，甘草次酸和甘草酸可抑制急性肺损伤期(照射后2.5天)血浆中IL-1α的升高，肺组织中白细胞介素1α、肿瘤坏死因子-α、血小板第四因子、P选择素、L选择素、淋巴细胞趋化因子的升高；抑制亚急性肺损伤期(照射后17天)肺组织中淋巴细胞趋化因子、血小板第四因子、L-选择的升高，甘草次酸可抑制P选择素，sTNFR-1、VACAM-1的升高，与模型组相比具有显著性差异，与阳性药地塞米松、西乐葆、安磷汀相似，甚至更优。

小鼠在照射后数月可形肺纤维化而造成代偿性呼吸频率加快、导致肺顺应性下降、肺脏致密度增高。实验结果显示，甘草次酸可在照射后4～7.5个月减低小鼠呼吸频率、在纤维化明显时期(照射后6.7个月)改善肺顺应性、在照射后7个月改善肺脏致密度，与模型组相比具有显著性差异。

长期应用甘草次酸，小鼠体重趋向正常对照组，比阳性药西乐葆更优。