[发明专利]一种载多烯紫杉醇PLGA缓释微球的制备方法及其在超声介导下肿瘤间质化疗中的应用

说明书

技术领域：

本发明涉及一种用于肿瘤间质化疗的缓释制剂，具体而言，本发明是制备一种多烯紫 杉醇的缓释制剂，通过超声影像学技术引导注射到肿瘤组织内，建立一种可较彻底灭活肿 瘤，操作简便，全身毒副作用低的肿瘤间质化疗新方法。

背景技术：

多烯紫杉醇是一种新型抗肿瘤药物，主要通过抑制细胞微管解聚，使纺锤体失去正常 功能，导致细胞死亡。此外，多烯紫杉醇还可以抑制细胞DNA、RNA或蛋白质的合成，对 肝癌、卵巢癌、乳腺癌、周围型肺癌、胰腺癌、头颈部等肿瘤等有效。由于多烯紫杉醇难 溶于水，现行制剂通常使用表面活性剂Tween 80和乙醇增溶，容易导致病人过敏反应。 多烯紫杉醇全身给药后可迅速分布于除中枢神经之外的几乎所有组织中，常造成骨髓抑 制，中性粒细胞减少，外周神经毒性，血液系统毒性、体液储留等毒副作用。因此，改进 多烯紫杉醇剂型与给药方式，提高肿瘤局部药物浓度，减轻全身毒副作用具有重要意义。

传统化疗全身给药后肿瘤局部药物浓度低，且全身不良反应明显，对部分实体瘤如肝 癌等的疗效较差。近年来随着高分子材料在医药学领域的应用，脂质体、微球、凝胶等药 物控缓释新制剂不断涌现，肿瘤间质化疗逐渐成为肿瘤治疗研究的热点之一。将抗癌药物 制备成具有缓释作用的给药系统，经不同方式，如超声影像学技术介导下植入肿瘤组织、 瘤周组织的间质或肿瘤切除后的瘤床，使药物在肿瘤局部缓慢、持续释放，维持局部较高 的药物浓度，同时降低全身毒副作用。本发明采用聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)包载抗肿瘤 作用强、抗瘤谱广的多烯紫杉醇，制备一种缓释制剂，可在超声影像学技术引导下注射到 肿瘤局部进行间质化疗，达到高效安全的效果。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种肿瘤间质化疗的载多烯紫杉醇的PLGA缓释微球，该微球 以PLGA包载多烯紫杉醇，可通过超声影像学技术介导注射到肿瘤组织内，提高肿瘤局部 药物浓度，减轻全身给药的毒副作用，达到安全高效的目的。

本发明采用的技术方案是，所述的载多烯紫杉醇的PLGA缓释微球是将PLGA与多烯紫 杉醇通过单乳化法制成的载药微球。具体说：是将PLGA与多烯紫杉醇通过单乳化法制成 的载药微球，所述的载药微球中的PLGA分子量为5000-50000dal，乳酸/羟基乙酸摩尔比 为75∶25～50∶50，PLGA与多烯紫杉醇的投料比为100/1～100/10，在有机溶剂中乳化制备 而成，其中水相分散介质采用浓度为1～6％的聚乙烯醇。载多烯紫杉醇的PLGA缓释微球在 下文中简称(载药微球)。

本发明的载多烯紫杉醇PLGA缓释微球以PLGA为基质材料，PLGA与多烯紫杉醇的投料 比为100/1到100/10，即100/1～100/10，通过通用的单乳化法制备。所述的载多烯紫杉 醇PLGA微球，其PLGA分子量为5000～50000dal，乳酸(lactic acid，LA)/羟基乙酸 (glycolic acid，GA)摩尔比为75∶25～50∶50，有机溶剂采用二氯甲烷，乳化可采用电动匀 浆、超声乳化或电动搅拌等方法。水相分散介质采用聚乙烯醇，型号可为PVA1788，浓度 为1～6％。我们优选PLGA的分子量为10000dal，LA/GA＝50/50(以摩尔比计)的PLGA为 基质材料，PLGA与多烯紫杉醇的投料比为50/3，二氯甲烷为有机相，3％PVA为水相，800 转/分钟电动搅拌2min，然后加入蒸馏水磁力搅拌4hr进行固化，洗涤3次后冷冻干燥。 结果制备的微球平均粒径为23.8μm，大小较均匀一致，表面光滑、无粘连，包封率达98.6％， 载药率达5.59％，可持续稳定释放药物达6周，缓释最佳，且实验表明：在超声引导下载 药微球局部注射抗实验性裸鼠荷人肝癌作用最佳，能在制备治疗肝癌、乳腺癌、卵巢癌、 周围型肺癌、胰腺癌、头颈部等肿瘤的载药缓释微球药物中的应用。

本发明的载多烯紫杉醇PLGA缓释微球具有降低多烯紫杉醇降解的保护作用。多烯紫 杉醇在水溶液中稳定性差，随着时间延长，多烯紫杉醇逐渐发生降解。采用PLGA微球包 载多烯紫杉醇，可显著降低药物水解。反相疏水高效液相法检测结果显示，体外释放于水 溶液的多烯紫杉醇出现了明显的降解片段吸收峰，而包载在微球内的多烯紫杉醇结构较完 整，无明显降解片段出现。