[发明专利]一种盐酸司他斯汀的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗过敏新药盐酸司他斯汀的合成工艺，属于化学医药领域。

背景技术

盐酸司他斯汀的化学名为1-[2-[1-(4-氯苯基)-1-苯乙氧基]乙基]六氢 -1H-吖庚因盐酸盐，外观性状为白色结晶性粉未；一般要求含量超过99％；分子 式：C₂₂H₂₈CINO·HCl。在合成中，国外的生产工艺一般采用毒性大的苯作为溶媒， 且缩合反应时间在20小时以上，具体的过程为：以氮杂环庚烷为起始物料，和 氯乙醇经过胺化、氯化亚砜进行氯化反应，制得N-(2-氯乙基)-氮-杂环庚烷盐 酸盐，用氢氧化钠进行中和，在反应过程中，用的溶媒均是甲苯，再和对氯二 苯乙醇进行缩合反应，制得司他斯汀，反应时间在20小时以上。

本发明在这两方面均有大的改进，我们选用二甲苯代替苯做溶媒，选用碘 化钾和聚乙二醇400做催化剂，降低了反应中的毒性，有利于环保，缩短了反 应时间，缩合反应控制在6小时，提高了生产效率。

发明内容

本发明的目的是提供一种高效低毒的抗过敏新药盐酸司他斯汀的制备工 艺。

本发明的目的是这样实现的：将N-(2-氯乙基)-氮-杂环庚烷盐酸盐用氢氧化 钠进行中和，再和对氯二苯乙醇进行缩合反应，在盐酸司他斯汀合成过程中以 二甲苯为溶媒，选用碘化钾和聚乙二醇400做催化剂。

优选为：由下列重量份的原料制备而成，先将N-(2-氯乙基)-氮-杂环庚烷 盐酸盐1份用4mol/L的NaOH溶液1.5～2份中和后用二甲苯2.5～3.5份分三 次提取，干燥，过滤，得溶液(1)待用；在反应瓶中先加入溶有氨基钠0.25～0.35 份的二甲苯溶液0.5～1.1份，通N₂搅拌下于75-80℃滴加对氯二苯乙醇1.25～ 1.65份，1h左右加完，然后升温至120-125℃反应2h，加入溶液(1)后再加入 碘化钾0.055～0.095份和0.075～0.105份聚乙二醇400于120-125℃反应6h； 冷至0℃滴加4～7份水，分出水层，用1.5～3.5份二甲苯提取，合并二甲苯层 后用1～2份冰水洗一次，然后用无水MgSO₄0.55～1份干燥，加活性炭0.55～ 0.95份脱色后于20℃以下，通HCl0.5～0.8份至PH2，析出固体，加入3.5～ 5.5份乙醚，冷却过夜，过滤，用乙醚0.5～1份洗涤，抽干后直接用丙酮16～ 20份重结晶，得白色盐酸司他斯汀，合计收率为50-60％；

其中：成盐反应中的反应液及HCl气体均要经过脱水干燥；；

所述对氯二苯乙醇的含量在90％以上，氨基钠98％以上，N-(2-氯乙基)-氮- 杂环庚烷盐酸盐90％以上，二甲苯86％以上，乙醚99％，丙酮98％以上。

本发明的盐酸司他斯汀合成技术将国外的生产工艺的不足都加以改进，这 既降低了溶剂毒性，又大大缩短了反应时间，同时还大大提高了产品收得率和 生产效率，总收率为50-60％，远远超过了国外的生产工艺30％的收率，产品质 量也完全达到了国家标准的要求。

具体实施方式

反应式：

实施例1：由下列重量份的原料制备而成，其制备工艺过程依次为：

(1)向反应瓶中加入N-(2-氯乙基)-氮-杂环庚烷盐酸盐1份，再在搅拌下 加入4mol/L的NaOH溶液1.7～1.8份，待完全反应后停止搅拌，用二甲苯2.85～ 3.05份分三次洗涤萃取，合并所有二甲苯层，加入硫酸镁0.28～0.32份和无水 碳酸钠0.22～0.27份搅拌干燥2小时以上，过滤，得滤液(1)待用；

(2)向另一反应瓶中加入氨基钠0.28～0.32份，并加入二甲苯0.8～0.9份， 搅拌、加热，通入适量氮气，于75℃～80℃滴加对氯二苯乙醇1.35～1.55份； 滴加结束后继续升温，控制温度在120℃～125℃反应2h；降温至85℃～90℃下 滴加滤液(1)；滴加完后，再在加入碘化钾0.075～0.085份和0.08～0.095份 聚乙二醇400，升温，并在120℃～125℃下恒温反应6h；