[发明专利]一种枸橼酸托烷司琼原料药及原料药和注射液的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种枸橼酸托烷司琼原料药，及枸橼酸托烷司琼原料药和注射液的制备工艺，属于化学制药领域。

背景技术

托烷司琼是《国家级化学医药新产品开发指南》第三辑中推荐品种，它是高效、高选择性外周神经元及中枢神经系统5-羟色胺第三亚型(5-HT₃)受体拮抗剂，用于控制化疗而引起的恶心、呕吐。其特点为高效、高选择性，作用时间长，它能选择性地阻断引起呕吐反射的外周神经元突触前5-HT₃受体的兴奋，作用于传入中枢神经最后区的迷走神经活动的5-HT₃受体。在治疗剂量时对5-HT₄受体有轻微亲和力，对5-HT₁、5-HT₂受体无亲和力，对其它受体如组氨H₁与H₂受体、烟碱、毒覃碱、P物质与多巴胺受体，肾上腺α₁、α₂、β₁或β₂受体等几无亲和性。

国内外目前使用的托烷司琼大多数为其盐酸盐，我国于1993年进口盐酸托烷司琼，注射剂进口注册证号X930389(5mg/5ml/支)，胶囊剂进口注册证号X930390(5mg/粒)，商品名为欧必亭(Navoban)。盐酸托烷司琼受德国专利(DE3,322,574，1983年申请)、瑞士专利(669954)保护，瑞士山德士公司1993年7月来我国就盐酸托烷司琼原料药和制剂申请行政保护，1994年3月22日获得授权(授权号B-CH94032211)，保护期至2001年9月。我国科研单位对甲磺酸托烷司琼的研究也取得了一定的进展，据国家药品监督管理局1999年4月29日公告，我国研制的甲磺酸托烷司琼片和注射液已批准临床研究。

但是，目前国内使用的5-HT₃受体拮抗剂价格相当高，进口1粒5mg的盐酸托烷司琼胶囊，批发价格高达209元/粒，针剂为250元/针，使用一个周期(6天，每天一粒或一针)，共计要花费1500余元。我国虽然已就昂丹西酮、格拉司琼国产化，但两者的用药成本也很高，一个周期的费用也在千元上下。

本发明过程中，先后合成了托烷司琼的其它盐如：硫酸盐、硝酸盐、富马酸盐等，但发现硫酸盐、硝酸盐易氧化，化合物储藏后由白变黄，而其它盐类的溶解度不理想。唯有枸橼酸托烷司琼经初步试验认为可以替代盐酸盐，而且枸橼酸托烷司琼的成本较低，能大大降低药品价格(降低60％)，以满足我国广大人民群众的用药需求，是一种既经济又安全有效的药物。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种枸橼酸托烷司琼原料药，以替代盐酸托烷司琼。

本发明的目的之二是提供一种枸橼酸托烷司琼原料药的制备工艺。

本发明的目的之三是提供一种枸橼酸托烷司琼注射液的制备工艺。

本发明的目的之一是这样实现的：

在托烷司琼成盐过程中采用枸橼酸作为酸根；

枸橼酸托烷司琼化学名为：[(1αH，5αH)-8-甲基-氮杂二环-(3，2，1)辛基-3α-]-1H-吲哚-3-甲酸酯枸橼酸盐；

结构式：

分子式：C₂₃H₂₈N₂O₉

枸橼酸托烷司琼的用途为：控制化疗而引起的恶心、呕吐的化学药物。

枸橼酸托烷司琼可以替代盐酸盐，这是因为：

1、枸橼酸为天然产物，为含碱基氮类药物常用有机酸，如枸橼酸芬太尼、枸橼酸乙胺嗪等；

2、枸橼酸托烷司琼在水中的溶解度大于3mg/ml，完全能满足针剂所要求的8.38mg/5ml溶解度，即使在4℃存放10天也不会析出；

3、枸橼酸托烷司琼注射液三批样品在118℃灭菌25分钟的各项指标都很稳定，且pH值在3.5～4.5之间，完全符合用药需求。经吸湿性研究表明，无吸湿现象。

4、枸橼酸托烷司琼和盐酸托烷司琼的小鼠急性毒性和鸽子止吐药理试验，结果表明，两者具有相同、等效的药理作用。