[发明专利]一种N,N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备N，N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺的方法。

背景技术

N，N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺，结构式如下：

该化合物是合成新一代缩合剂1-[(1-(氰基-2-乙氧基-2-氧亚乙基氨基氧基)-二甲基氨基-吗啉)]脲六氟磷酸酯(COMU)的重要中间体。现有技术中主要以N，N-二甲基碳酸酰氯为中间体与吗啉反应得到。该方法存在以下不足：

1、在制备N，N-二甲基碳酸酰氯时通常需要使用到二氯亚砜、三氯氧磷和光气等强刺激性和腐蚀性的试剂，设备腐蚀大且恶化操作人员工作环境，危害操作人员身体健康；

2、N，N-二甲基碳酸酰氯的收率低，成本高，不适于大规模工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种N，N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺的制备方法，该方法原料易得，操作简单，收率较高，适于大规模工业化生产。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种N，N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺的制备方法，包括下列步骤：

(1)、N，N-羰基二咪唑与吗啉发生亲核反应生成咪唑酰胺中间体；

(2)、由(1)所得的咪唑酰胺中间体与二甲胺发生亲核反应生成所述的N，N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺。

本发明合成路线用化学反应方程式表示如下：

作为本发明优选的实施方案：步骤(1)中，所述反应的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷及乙酸乙酯中的一种或多种；所述反应在温度-5℃～20℃下进行；N，N-羰基二咪唑与吗啉的投料摩尔比为1∶0.9～1.1。

在步骤(1)的反应结束后，不对产物进行分离，而直接加入二甲胺水溶液以进行步骤(2)的反应。步骤(2)的反应优选在室温下进行。

本发明还包括在步骤(2)结束后进行的后处理步骤：分出水层，用稀盐酸洗涤有机层到酸性，洗涤，干燥，萃取、蒸干，减压分馏，收集N，N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺馏分。

由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：

以N，N-羰基二咪唑(CDI)为原料，原料易得，反应操作简单；另外，本发明收率较高(以产物N，N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺计，质量收率在38％以上)，适于大规模工业化生产。

具体实施方式

为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，现结合实施例进一步说明如下：

实施例1

按照本实施例的N，N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺的制备方法，包括下列步骤：

(1)、在单口瓶中，加入18.6gCDI，再加入50ml二氯甲烷，搅拌成悬浮液。用冰水浴控制温度在0～10℃下，滴加10g吗啉溶于50ml二氯甲烷形成的溶液。随着滴加的进行，溶液逐渐澄清。待体系澄清后，继续反应1小时，则得到了咪唑酰胺中间体。

(2)、在制得的咪唑酰胺中间体体系中，加入48ml 33％的二甲胺水溶液，室温搅拌24小时，结束反应，将水层与有机层分离得到有机层，用稀盐酸溶液调有机层pH至酸性，再用二氯甲烷萃取三次，50ml水洗一次，50ml饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥1小时，过滤旋干。最后用油泵减压蒸馏，收集83～84℃的馏分7.4g，即为N，N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺，HPLC测其纯度98.6％，计算产物质量收率为40％。

实施例2

按照本实施例的N，N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺的制备方法，包括下列步骤：

(1)、在单口瓶中，加入18.6gCDI，再加入50ml二氯乙烷，搅拌成悬浮液。用冰水浴控制温度在-10～0℃下，滴加10g吗啉溶于50ml二氯乙烷形成的溶液。随着滴加的进行，溶液逐渐澄清。待体系澄清后，继续反应1小时，则得到了咪唑酰胺中间体。

(2)、在制得的咪唑酰胺中间体体系中，加入48ml 33％的二甲胺水溶液，0℃搅拌24小时。反应完后将水层与有机层分离得到有机层，用稀盐酸溶液调有机层pH至酸性，再用乙酸乙酯萃取三次，50ml水洗一次，50ml饱和食盐水洗一次，无水Na₂SO₄干燥1小时，过滤旋干。最后用油泵减压蒸馏，收集83～84℃的馏分7.6g，即为N，N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺，HPLC测其纯度为98.7％，计算产物收率43％。

实施例3

按照本实施例的N，N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺的制备方法，包括下列步骤：